Seguridad y eficacia del undecanoato de testosterona oral seguido de enzalutamida como terapia para hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

El cáncer de próstata metastásico es una enfermedad muy importante que cobra la vida de aproximadamente 30.000 hombres estadounidenses cada año. La terapia de privación de andrógenos (ADT) es inicialmente muy eficaz, pero nunca es curativa, ya que todos los hombres eventualmente desarrollan cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). Un factor importante que impulsa la resistencia es la capacidad de las células del cáncer de próstata (PCa) para adaptarse a las condiciones crónicas de niveles bajos de andrógenos al regular al alza la actividad del receptor de andrógenos (AR) a través de la sobreexpresión, la amplificación de genes y la expresión de variantes de AR transcripcionalmente activas truncadas que carecen del ligando- dominio vinculante. La señalización persistente a través de AR hace que CRPC sea sensible a una inhibición más potente de AR por acetato de abiraterona o antiandrógenos de segunda generación como enzalutamida. Sin embargo, estas terapias tienen una duración limitada del beneficio antes del desarrollo de resistencia, a menudo a través de un mayor aumento en los niveles de AR.

Si bien esta marcada regulación positiva de AR puede generar resistencia, los investigadores han demostrado que también crea una vulnerabilidad terapéutica a la exposición a altos niveles de andrógenos. Sin embargo, los investigadores también encontraron que la exposición sostenida de CRPC a niveles suprafisiológicos de andrógenos da como resultado una regulación negativa de AR y resistencia adquirida a esta terapia. Por lo tanto, los investigadores han desarrollado una terapia llamada Terapia Bipolar de Andrógenos (BAT) en la que se administra testosteronacipionato 400 mg IM cada 28 días para dar como resultado un ciclo desde niveles suprafisiológicos (>1500 ng/dL) hasta niveles cercanos a la castración. La justificación para el ciclado fue que la T sérica alta mataría el CRPC que expresa AR alto, mientras que la T sérica baja evitaría la adaptación a la T alta y mataría el CRPC que expresa AR bajo.

Hasta la fecha, los investigadores han tratado a aproximadamente 250 hombres con BAT en cuatro estudios completos en hombres asintomáticos con CRPC. Los hallazgos clave han sido que BAT: (a) podría administrarse de manera segura; (b) no produjo progresión sintomática de la enfermedad; (c) produjo PSA sostenido y respuestas objetivas en aproximadamente el 30-40% de los pacientes; (d) respuesta prolongada y re-sensibilizada de los pacientes a la terapia antiandrogénica subsiguiente. Si bien la ADT para el PCa avanzado a menudo produce efectos secundarios metabólicos y sexuales debilitantes, otra característica muy significativa de este enfoque es que BAT puede hacer que los hombres se sientan notablemente mejor al disminuir la fatiga, aumentar la actividad física y restaurar la libido y la función sexual. BAT también produjo efectos favorables en la composición corporal al aumentar la masa muscular esquelética y disminuir la grasa subcutánea y visceral. Por lo tanto, la incorporación de BAT en el paradigma de tratamiento tiene el potencial de mejorar la calidad de vida y el bienestar de los pacientes con CaP y minimizar la morbilidad de las secuelas metabólicas producidas por las terapias de ablación de andrógenos.

Los estudios realizados hasta la fecha demuestran la seguridad y eficacia de altas dosis de T en hombres con CPRC metastásico que están progresando con la terapia de ablación de andrógenos. Los datos limitados de los investigadores sugieren que se pueden requerir niveles séricos altos de T para la respuesta clínica. Este alto nivel se logra mediante la administración intramuscular (IM) de cipionato de testosterona en la dosis más alta aprobada por la FDA de 400 mg cada 28 días. Este régimen inicialmente produce altos niveles séricos de T, pero estos niveles caen en diversos grados acercándose a niveles cercanos a la castración en algunos hombres durante un ciclo de 28 días. Hasta la fecha, los investigadores no han probado si un ciclo más rápido de T sérica produciría una respuesta terapéutica similar o mejorada en esta población de pacientes. Los problemas adicionales con la testosterona IM son (1) requiere que los pacientes acudan al hospital cada 28 días para la inyección, (2) tiene una farmacocinética muy variable, (3) puede causar molestias físicas por las inyecciones IM.

Recientemente, se desarrollaron dos nuevos agentes de testosterona oral (OT) para el tratamiento del hipogonadismo masculino. Históricamente, una opción oral para la terapia de reemplazo de testosterona no estaba disponible debido a los riesgos de toxicidad hepática, que incluyen colestasis e ictericia, asociados con los análogos orales 17-alfa-alquilados desarrollados anteriormente. Estos nuevos agentes orales presentan formulaciones especializadas que evitan los efectos hepáticos adversos. En ensayos clínicos, ambos agentes orales no produjeron efectos adversos significativos en las pruebas de función hepática. Los investigadores formaron una asociación de colaboración con Clarus Therapeutics, los fabricantes de Jatenzo, una formulación oral de undecanoato de testosterona (OT) recubierta de lipoproteínas que fue aprobada por la FDA en diciembre de 2019 como terapia de reemplazo de T. Los datos farmacocinéticos publicados demuestran que la OT puede producir niveles séricos de T suprafisiológicos cuando se administra a la dosis más alta aprobada por la FDA. Por lo tanto, la hipótesis de los investigadores es que la OT, administrada en la dosis más alta aprobada por la FDA, logrará niveles suprafisiológicos más homogéneos y sostenidos de T sérica que producirán una respuesta terapéutica similar o mejorada. Para evitar la adaptación de CRPC a este nivel sostenido de T, los investigadores utilizarán un programa de dosificación de 1 semana de inicio y 1 semana de descanso.