転移性去勢抵抗性前立腺癌の男性に対する治療としてのウンデカン酸テストステロン経口投与に続くエンザルタミドの安全性と有効性

転移性前立腺がんは、毎年約 30,000 人のアメリカ人男性の命を奪っている非常に重要な疾患です。 アンドロゲン除去療法 (ADT) は、最初は非常に効果的ですが、すべての男性が最終的に去勢抵抗性前立腺がん (CRPC) を発症するため、治癒することはありません。 耐性を促進する主な要因は、過剰発現、遺伝子増幅、およびリガンドを欠く切断された、転写的に活性な AR バリアントの発現を通じて、アンドロゲン受容体 (AR) 活性をアップレギュレートすることにより、慢性的な低アンドロゲン状態に適応する前立腺癌 (PCa) 細胞の能力です。結合ドメイン。 AR を介した持続的なシグナル伝達により、CRPC は酢酸アビラテロンまたはエンザルタミドなどの第 2 世代の抗アンドロゲン剤による AR のより強力な阻害に対して感受性になります。 しかし、これらの治療法は、多くの場合、AR レベルのさらなる増加を通じて、耐性が発現するまでの期間が限られています。

AR のこの顕著なアップレギュレーションは耐性を促進する可能性がありますが、研究者は、高レベルのアンドロゲンへの曝露に対する治療上の脆弱性も生み出すことを実証しました. しかし、研究者らは、CRPC を超生理学的レベルのアンドロゲンに持続的にさらすと、AR がダウンレギュレートされ、この治療法に対する耐性が獲得されることも発見しました。 したがって、研究者は、テストステロンサイピオン酸 400 mg IM を 28 日ごとに投与して、超生理学的レベル (>1500 ng/dL) から去勢レベルに近いレベルにするバイポーラ アンドロゲン療法 (BAT) と呼ばれる治療法を開発しました。 サイクリングの理論的根拠は、高血清Tは高AR発現CRPCを殺し、低血清Tは高Tへの適応を妨げ、低AR発現CRPCを殺すというものでした。

現在までに、研究者は CRPC の無症候性男性を対象とした 4 つの完了した研究で、BAT の約 250 人の男性を治療しました。 主な調査結果は、BAT は次のとおりです。(a) 安全に投与できます。 (b) 症候性疾患の進行を引き起こさなかった; (c) 患者の約 30 ～ 40% で持続的な PSA および客観的反応が得られました。 (d) その後の抗アンドロゲン療法に対する患者の再感作および長期応答。 高度な PCa に対する ADT はしばしば衰弱性および代謝の副作用を引き起こしますが、このアプローチのもう 1 つの非常に重要な特徴は、BAT が疲労を軽減し、身体活動を増加させ、性欲と性機能を回復させることにより、男性の気分を著しく改善できることです。 BATはまた、骨格筋量を増加させ、皮下および内臓脂肪を減少させることにより、体組成に好ましい効果をもたらしました. したがって、治療パラダイムへのBATの組み込みは、PCa患者の生活の質と幸福を改善し、アンドロゲン除去療法によって生じる代謝後遺症による罹患率を最小限に抑える可能性を秘めています。

これまでに実施された研究は、アンドロゲン除去療法で進行している転移性 CRPC の男性における高用量 T の安全性と有効性を示しています。 研究者らの限られたデータは、T の高い血清レベルが臨床反応に必要である可能性があることを示唆しています。 この高レベルは、28 日ごとに 400 mg という FDA 承認の最高用量でシピオン酸テストステロンを筋肉内 (IM) 投与することによって達成されます。 このレジメンは、最初は高い血清 T レベルを生成しますが、これらのレベルはさまざまな程度に低下し、28 日周期で一部の男性では去勢レベルに近づきます。 今日まで、研究者は、血清Tのより迅速なサイクルがこの患者集団において同様または改善された治療反応をもたらすかどうかをテストしていません. IM テストステロンに関するその他の問題は、(1) 患者が注射のために 28 日ごとに病院に来る必要があること、(2) 薬物動態が非常に変動しやすいこと、(3) IM 注射による身体的不快感を引き起こす可能性があることです。

最近、男性性腺機能低下症の治療用に 2 つの新しい経口テストステロン (OT) 剤が開発されました。 歴史的に、テストステロン補充療法の経口オプションは、以前に開発された 17-α-アルキル化経口類似体に関連する胆汁うっ滞や黄疸などの肝毒性のリスクのために利用できませんでした。 これらの新規経口剤は、肝臓への悪影響を回避する特殊な製剤を特徴としています。 臨床試験では、両方の経口剤が肝機能検査に重大な悪影響を及ぼしませんでした。 治験責任医師らは、2019 年 12 月に T 置換療法として FDA に承認されたリポタンパク質でコーティングされた経口テストステロン ウンデカノエート (OT) 製剤である Jatenzo のメーカーである Clarus Therapeutics と協力関係を結びました。 公開された薬物動態データは、OT が FDA 承認の最高用量で投与された場合、超生理学的な血清 T レベルを生成できることを示しています。 したがって、研究者の仮説は、FDA 承認の最高用量で投与された OT は、より均一で持続的な血清 T の超生理学的レベルを達成し、同様または増強された治療反応をもたらすというものです。 この持続的な T レベルへの CRPC の適応を避けるために、研究者は 1 週間オン、1 週間オフの投与スケジュールを利用します。