Sikkerhed og effektivitet af oral testosteronundecanoat efterfulgt af enzalutamid som terapi til mænd med metastatisk kastratresistent prostatakræft

Metastaserende prostatacancer er en meget betydelig sygdom, der hvert år kræver cirka 30.000 amerikanske mænds liv. Androgen Deprivation Therapy (ADT) er i starten meget effektiv, men er aldrig helbredende, da alle mænd til sidst udvikler kastratresistent prostatacancer (CRPC). En væsentlig faktor, der driver resistens, er prostatacancercellers (PCa)-cellers evne til at tilpasse sig de kroniske lave androgen-tilstande ved at opregulere androgenreceptor (AR) aktivitet gennem overekspression, genamplifikation og ekspression af trunkerede, transkriptionelt aktive AR-varianter, der mangler ligand- bindende domæne. Vedvarende signalering gennem AR gør CRPC følsom over for mere potent hæmning af AR af abirateronacetat eller anden generation af antiandrogener såsom enzalutamid. Alligevel har disse terapier en begrænset varighed af fordele før udvikling af resistens, ofte gennem yderligere stigning i AR-niveauer.

Selvom denne markante opregulering af AR kan drive resistens, har efterforskerne vist, at det også skaber en terapeutisk sårbarhed over for eksponering for høje niveauer af androgen. Men efterforskerne har også fundet ud af, at vedvarende eksponering af CRPC for suprafysiologiske niveauer af androgener resulterer i nedregulering af AR og erhvervet resistens over for denne terapi. Derfor har efterforskerne udviklet en terapi kaldet Bipolar Androgen Therapy (BAT), hvor testosteronecypionat 400 mg IM administreres hver 28. dag for at resultere i cyklus fra suprafysiologiske (>1500 ng/dL) til næsten-kastrat niveauer. Begrundelsen for cykling var, at høj serum T ville dræbe høj AR udtrykkende CRPC, mens lav serum T ville forhindre tilpasning til høj T og dræbe lav AR udtrykkende CRPC.

Til dato har efterforskerne behandlet cirka 250 mænd med BAT på tværs af fire afsluttede undersøgelser af asymptomatiske mænd med CRPC. De vigtigste resultater har været, at BAT: (a) kunne administreres sikkert; (b) frembragte ikke symptomatisk sygdomsprogression; (c) producerede vedvarende PSA og objektive responser hos ca. 30-40 % af patienterne; (d) gensensibiliseret og forlænget respons hos patienter på efterfølgende antiandrogenterapi. Mens ADT til avanceret PCa ofte giver invaliderende seksuelle og metaboliske bivirkninger, er et andet meget væsentligt træk ved denne tilgang, at BAT kan få mænd til at føle sig bemærkelsesværdigt bedre ved at mindske træthed, øge fysisk aktivitet og genoprette libido og seksuel funktion. BAT frembragte også gunstige effekter på kropssammensætning ved at øge skeletmuskelmassen og reducere subkutant og visceralt fedt. Inkorporering af BAT i behandlingsparadigmet har således potentialet til at forbedre livskvaliteten og velvære for PCa-patienter og minimere sygeligheden fra de metaboliske følgesygdomme produceret af androgen ablative terapier.

De undersøgelser, der er udført til dato, viser sikkerheden og effektiviteten af ​​højdosis T hos mænd med metastatisk CRPC, som udvikler sig med androgen ablativ behandling. Efterforskernes begrænsede data tyder på, at høje serumniveauer af T kan være nødvendige for klinisk respons. Dette høje niveau er opnået gennem intramuskulær (IM) administration af testosteron cypionat ved den højeste FDA-godkendte dosis på 400 mg hver 28. dag. Denne kur producerer i starten høje serum-T-niveauer, men disse niveauer falder i varierende grad og nærmer sig næsten kastratniveauer hos nogle mænd over en 28-dages cyklus. Til dato har efterforskerne ikke testet, om hurtigere cyklus af serum T ville frembringe lignende eller forbedret terapeutisk respons i denne patientpopulation. Yderligere problemer med IM testosteron er (1) det kræver, at patienter kommer på hospitalet hver 28. dag til injektion, (2) har meget varierende farmakokinetik, (3) kan forårsage fysisk ubehag ved IM-injektioner.

For nylig blev to nye orale testosteron (OT)-midler udviklet til behandling af mandlig hypogonadisme. Historisk set var en oral mulighed for testosteronerstatningsterapi ikke tilgængelig på grund af risici for levertoksicitet, herunder kolestase og gulsot, forbundet med tidligere udviklede 17-alfa-alkylerede orale analoger. Disse nye orale midler har specialiserede formuleringer, der undgår uønskede leverpåvirkninger. I kliniske forsøg frembragte begge orale midler ingen signifikante negative virkninger på leverfunktionstests. Efterforskerne har dannet et samarbejde med Clarus Therapeutics, producenterne af Jatenzo, en oral lipoprotein-coated testosteron undecanoat (OT)-formulering, der blev FDA-godkendt i december 2019 som T-erstatningsterapi. Publicerede farmakokinetiske data viser, at OT kan producere suprafysiologiske serum-T-niveauer, når det administreres i den højeste FDA-godkendte dosis. Derfor er efterforskernes hypotese, at OT, givet ved den højeste FDA godkendte dosis, vil opnå mere homogene og vedvarende suprafysiologiske niveauer af serum T, der vil producere lignende eller forbedret terapeutisk respons. For at undgå tilpasning af CRPC til dette vedvarende niveau af T, vil efterforskerne bruge et doseringsskema på 1 uge på, 1 uge fri.