Segurança e Eficácia do Undecanoato de Testosterona Oral Seguido de Enzalutamida como Terapia para Homens com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração

O câncer de próstata metastático é uma doença altamente significativa que tira a vida de aproximadamente 30.000 homens americanos a cada ano. A terapia de privação de andrógenos (ADT) é inicialmente muito eficaz, mas nunca é curativa, pois todos os homens eventualmente desenvolvem câncer de próstata resistente à castração (CRPC). Um fator importante que impulsiona a resistência é a capacidade das células do câncer de próstata (PCa) de se adaptar às condições crônicas de baixo andrógeno, regulando positivamente a atividade do receptor de andrógeno (AR) por meio da superexpressão, amplificação gênica e expressão de variantes AR truncadas e transcricionalmente ativas que não possuem o ligante- domínio de ligação. A sinalização persistente através do AR torna o CRPC sensível à inibição mais potente do AR pelo acetato de abiraterona ou antiandrogênios de segunda geração, como a enzalutamida. No entanto, essas terapias têm uma duração limitada de benefício antes do desenvolvimento de resistência, muitas vezes por meio de um aumento adicional nos níveis de AR.

Embora essa regulação acentuada de AR possa levar à resistência, os pesquisadores demonstraram que também cria uma vulnerabilidade terapêutica à exposição a altos níveis de andrógeno. No entanto, os pesquisadores também descobriram que a exposição sustentada de CRPC a níveis suprafisiológicos de andrógenos resulta em regulação negativa de AR e resistência adquirida a esta terapia. Portanto, os pesquisadores desenvolveram uma terapia chamada Terapia Androgênica Bipolar (BAT), na qual 400 mg de testosterona cipionato IM é administrado a cada 28 dias para resultar em ciclos de níveis suprafisiológicos (>1500 ng/dL) para níveis quase castrados. A justificativa para a ciclagem foi que o T sérico alto mataria o CRPC que expressa AR alto, enquanto o T sérico baixo impediria a adaptação ao T alto e mataria o CRPC que expressa AR baixo.

Até o momento, os investigadores trataram aproximadamente 250 homens com BAT em quatro estudos concluídos em homens assintomáticos com CRPC. As principais descobertas foram que o BAT: (a) pode ser administrado com segurança; (b) não produziu progressão sintomática da doença; (c) produziu PSA sustentado e respostas objetivas em aproximadamente 30-40% dos pacientes; (d) ressentimento e resposta prolongada dos pacientes à terapia antiandrogênica subseqüente. Embora a ADT para CaP avançado muitas vezes produza efeitos colaterais sexuais e metabólicos debilitantes, outra característica altamente significativa dessa abordagem é que a BAT pode fazer os homens se sentirem notavelmente melhor diminuindo a fadiga, aumentando a atividade física e restaurando a libido e a função sexual. O BAT também produziu efeitos favoráveis ​​na composição corporal, aumentando a massa muscular esquelética e diminuindo a gordura subcutânea e visceral. Assim, a incorporação do BAT no paradigma de tratamento tem o potencial de melhorar a qualidade de vida e o bem-estar dos pacientes com CaP e minimizar a morbidade das sequelas metabólicas produzidas pelas terapias ablativas de andrógenos.

Os estudos realizados até o momento demonstram a segurança e a eficácia de altas doses de T em homens com CRPC metastático que estão progredindo em terapia ablativa de andrógenos. Os dados limitados dos investigadores sugerem que altos níveis séricos de T podem ser necessários para a resposta clínica. Este alto nível é alcançado através da administração intramuscular (IM) de cipionato de testosterona na dose mais alta aprovada pela FDA de 400 mg a cada 28 dias. Este regime inicialmente produz altos níveis séricos de T, mas esses níveis caem em vários graus, aproximando-se dos níveis de castração em alguns homens ao longo de um ciclo de 28 dias. Até o momento, os investigadores não testaram se um ciclo mais rápido de T sérico produziria uma resposta terapêutica semelhante ou melhorada nessa população de pacientes. Problemas adicionais com testosterona IM são (1) requer que os pacientes venham ao hospital a cada 28 dias para injeção, (2) tem farmacocinética altamente variável, (3) pode causar desconforto físico de injeções IM.

Recentemente, dois novos agentes orais de testosterona (OT) foram desenvolvidos para o tratamento do hipogonadismo masculino. Historicamente, uma opção oral para terapia de reposição de testosterona não estava disponível devido aos riscos de toxicidade hepática, incluindo colestase e icterícia, associados a análogos orais 17-alfa-alquilados desenvolvidos anteriormente. Esses novos agentes orais apresentam formulações especializadas que evitam efeitos hepáticos adversos. Em ensaios clínicos, ambos os agentes orais não produziram efeitos adversos significativos nos testes de função hepática. Os pesquisadores formaram uma parceria colaborativa com a Clarus Therapeutics, os fabricantes do Jatenzo, uma formulação oral de undecanoato de testosterona (OT) revestida com lipoproteína que foi aprovada pela FDA em dezembro de 2019 como terapia de reposição T. Os dados farmacocinéticos publicados demonstram que a OT pode produzir níveis séricos suprafisiológicos de T quando administrado na dose mais alta aprovada pela FDA. Portanto, a hipótese dos investigadores é que a OT, administrada na dose mais alta aprovada pela FDA, alcançará níveis suprafisiológicos mais homogêneos e sustentados de T sérico que produzirão uma resposta terapêutica semelhante ou aprimorada. Para evitar a adaptação do CRPC a esse nível sustentado de T, os investigadores utilizarão um esquema de dosagem de 1 semana sim, 1 semana sem.