Sicherheit und Wirksamkeit von oralem Testosteron-Undecanoat gefolgt von Enzalutamid als Therapie für Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakrebs

Metastasierender Prostatakrebs ist eine hochgradig bedeutsame Krankheit, die jedes Jahr das Leben von etwa 30.000 amerikanischen Männern fordert. Die Androgendeprivationstherapie (ADT) ist anfangs sehr effektiv, aber niemals kurativ, da alle Männer schließlich einen kastrationsresistenten Prostatakrebs (CRPC) entwickeln. Ein Hauptfaktor für die Resistenz ist die Fähigkeit von Prostatakrebszellen (PCa), sich an die chronisch niedrigen Androgenzustände anzupassen, indem sie die Aktivität des Androgenrezeptors (AR) durch Überexpression, Genamplifikation und Expression verkürzter, transkriptionell aktiver AR-Varianten, denen der Ligand fehlt, hochregulieren. Bindungsdomäne. Die anhaltende Signalübertragung durch AR macht CRPC empfindlich gegenüber einer stärkeren Hemmung von AR durch Abirateronacetat oder Antiandrogene der zweiten Generation wie Enzalutamid. Diese Therapien haben jedoch eine begrenzte Dauer des Nutzens vor der Entwicklung einer Resistenz, oft durch einen weiteren Anstieg der AR-Spiegel.

Während diese deutliche Hochregulierung von AR Resistenzen hervorrufen kann, haben die Forscher gezeigt, dass sie auch eine therapeutische Anfälligkeit für die Exposition gegenüber hohen Androgenspiegeln schafft. Die Forscher haben jedoch auch festgestellt, dass eine anhaltende Exposition von CRPC gegenüber supraphysiologischen Androgenspiegeln zu einer Herunterregulierung von AR und einer erworbenen Resistenz gegen diese Therapie führt. Daher haben die Forscher eine Therapie namens Bipolar Androgen Therapy (BAT) entwickelt, bei der Testosteron 400 mg IM alle 28 Tage verabreicht wird, um zu einem zyklischen Wechsel von supraphysiologischen (> 1500 ng/dl) zu nahezu kastrierten Spiegeln zu führen. Die Begründung für das Zyklieren war, dass ein hohes Serum-T das CRPC mit hohem AR abtöten würde, während ein niedriges Serum-T die Anpassung an ein hohes T verhindern und das CRPC mit einem niedrigen AR abtöten würde.

Bis heute haben die Forscher in vier abgeschlossenen Studien an asymptomatischen Männern mit CRPC etwa 250 Männer mit BAT behandelt. Die wichtigsten Ergebnisse waren, dass BVT: (a) sicher verabreicht werden konnte; (b) keine symptomatische Krankheitsprogression hervorrief; (c) bei etwa 30–40 % der Patienten ein anhaltendes PSA- und objektives Ansprechen hervorrief; (d) Re-sensibilisiertes und verlängertes Ansprechen von Patienten auf eine nachfolgende Antiandrogen-Therapie. Während ADT für fortgeschrittenes PCa oft lähmende sexuelle und metabolische Nebenwirkungen hervorruft, ist ein weiteres sehr wichtiges Merkmal dieses Ansatzes, dass BAT Männern ein bemerkenswert besseres Gefühl geben kann, indem sie Müdigkeit verringert, körperliche Aktivität erhöht und Libido und sexuelle Funktion wiederherstellt. BAT wirkte sich auch günstig auf die Körperzusammensetzung aus, indem es die Skelettmuskelmasse erhöhte und subkutanes und viszerales Fett verringerte. Somit hat die Einbeziehung von BAT in das Behandlungsparadigma das Potenzial, die Lebensqualität und das Wohlbefinden von PCa-Patienten zu verbessern und die Morbidität durch die metabolischen Folgen von androgenablativen Therapien zu minimieren.

Die bisher durchgeführten Studien zeigen die Sicherheit und Wirksamkeit von hochdosiertem Testosteron bei Männern mit metastasiertem CRPC, die eine androgenablative Therapie erhalten. Die begrenzten Daten der Prüfärzte deuten darauf hin, dass für ein klinisches Ansprechen hohe Testosteronspiegel im Serum erforderlich sein können. Dieses hohe Niveau wird durch die intramuskuläre (IM) Verabreichung von Testosteroncypionat in der höchsten von der FDA zugelassenen Dosis von 400 mg alle 28 Tage erreicht. Dieses Regime führt zu Beginn zu hohen Serum-T-Spiegeln, aber diese Spiegel fallen bei einigen Männern über einen 28-Tage-Zyklus in unterschiedlichem Maße nahe an Kastrationsspiegel heran. Bis heute haben die Forscher nicht getestet, ob ein schnellerer Zyklus von Serum-T eine ähnliche oder verbesserte therapeutische Reaktion bei dieser Patientenpopulation hervorrufen würde. Zusätzliche Probleme mit IM-Testosteron sind (1) es erfordert, dass Patienten alle 28 Tage zur Injektion ins Krankenhaus kommen, (2) hat eine sehr variable Pharmakokinetik, (3) kann körperliche Beschwerden durch IM-Injektionen verursachen.

Kürzlich wurden zwei neue orale Testosteron (OT)-Wirkstoffe zur Behandlung von männlichem Hypogonadismus entwickelt. In der Vergangenheit war eine orale Option für die Testosteronersatztherapie aufgrund von Risiken einer Lebertoxizität, einschließlich Cholestase und Gelbsucht, im Zusammenhang mit früher entwickelten 17-alpha-alkylierten oralen Analoga nicht verfügbar. Diese neuartigen oralen Wirkstoffe verfügen über spezielle Formulierungen, die nachteilige Auswirkungen auf die Leber vermeiden. In klinischen Studien verursachten beide oralen Wirkstoffe keine signifikanten nachteiligen Auswirkungen auf Leberfunktionstests. Die Forscher haben eine Kooperationspartnerschaft mit Clarus Therapeutics, den Herstellern von Jatenzo, einer oralen lipoproteinbeschichteten Testosteron-Undecanoat (OT)-Formulierung, die im Dezember 2019 von der FDA als T-Ersatztherapie zugelassen wurde, geschlossen. Veröffentlichte pharmakokinetische Daten zeigen, dass OT supraphysiologische Serum-T-Spiegel erzeugen kann, wenn es in der höchsten von der FDA zugelassenen Dosis verabreicht wird. Daher ist die Hypothese der Forscher, dass OT, verabreicht in der höchsten von der FDA zugelassenen Dosis, homogenere und anhaltendere supraphysiologische Serum-T-Spiegel erreichen wird, die ein ähnliches oder verbessertes therapeutisches Ansprechen hervorrufen. Um eine Anpassung von CRPC an dieses anhaltende T-Niveau zu vermeiden, verwenden die Forscher einen Dosierungsplan von 1 Woche an, 1 Woche ab.