Suun kautta otettavan testosteronin undekanoaatin turvallisuus ja teho, jota seuraa enzalutamidi terapiana miehille, joilla on metastaattinen kastraattiresistentti eturauhassyöpä

Metastaattinen eturauhassyöpä on erittäin merkittävä sairaus, joka vaatii vuosittain noin 30 000 amerikkalaisen miehen hengen. Androgeenideprivaatioterapia (ADT) on aluksi erittäin tehokas, mutta ei koskaan parantava, koska kaikki miehet kehittävät lopulta kastraattiresistentin eturauhassyövän (CRPC). Tärkeä vastustuskykyä ohjaava tekijä on eturauhassyöpäsolujen (PCa) kyky sopeutua kroonisiin matalaan androgeenitiloihin säätelemällä androgeenireseptorin (AR) aktiivisuutta yli-ilmentymisen, geenin monistumisen ja typistettyjen, transkriptionaalisesti aktiivisten AR-muunnelmien, joista puuttuu ligandi- sitova domeeni. Pysyvä signalointi AR:n kautta tekee CRPC:stä herkän abirateroniasetaatin tai toisen sukupolven antiandrogeenien, kuten enzalutamidin, tehokkaammalle AR:n estämiselle. Näillä hoidoilla on kuitenkin rajallinen hyöty ennen resistenssin kehittymistä, usein AR-tasojen lisääntymisen vuoksi.

Vaikka tämä AR:n huomattava lisääntynyt säätely voi aiheuttaa vastustuskykyä, tutkijat ovat osoittaneet, että se luo myös terapeuttisen haavoittuvuuden altistumiselle korkeille androgeenitasoille. Tutkijat ovat kuitenkin myös havainneet, että CRPC:n jatkuva altistuminen androgeenien suprafysiologisille tasoille johtaa AR:n heikkenemiseen ja hankinnaiseen resistenssiin tälle hoidolle. Siksi tutkijat ovat kehittäneet terapian nimeltä Bipolar Androgen Therapy (BAT), jossa testosteronesypionaattia 400 mg IM annetaan joka 28. päivä, mikä johtaa pyöräilyyn suprafysiologisesta (>1500 ng/dl) lähes kastraattitasolle. Kierroksen perustelu oli, että korkea seerumin T tappaisi korkeaa AR:ta ilmentävän CRPC:n, kun taas alhainen seerumin T estäisi sopeutumisen korkeaan T:hen ja tappaisi vähän AR:tä ilmentävän CRPC:n.

Tähän mennessä tutkijat ovat hoitaneet noin 250 miestä BAT:lla neljässä valmistuneessa tutkimuksessa oireettomilla miehillä, joilla on CRPC. Tärkeimmät havainnot ovat olleet, että parasta käytettävissä olevaa tekniikkaa (a) voidaan käyttää turvallisesti; (b) eivät aiheuttaneet oireenmukaista taudin etenemistä; (c) tuotti jatkuvaa PSA:ta ja objektiivisia vasteita noin 30-40 %:lla potilaista; (d) potilaiden uudelleen herkistynyt ja pitkittynyt vaste myöhempään antiandrogeenihoitoon. Vaikka ADT kehittyneelle PCa:lle tuottaa usein heikentäviä seksuaalisia ja metabolisia sivuvaikutuksia, toinen tämän lähestymistavan erittäin merkittävä piirre on, että BAT voi saada miehet tuntemaan olonsa huomattavasti paremmaksi vähentämällä väsymystä, lisäämällä fyysistä aktiivisuutta ja palauttamalla libidoa ja seksuaalista toimintaa. BAT tuotti myös suotuisia vaikutuksia kehon koostumukseen lisäämällä luuston lihasmassaa ja vähentämällä ihonalaista ja viskeraalista rasvaa. Siten BAT:n sisällyttäminen hoitoparadigmaan voi parantaa PCa-potilaiden elämänlaatua ja hyvinvointia ja minimoida androgeeniablatiivisten hoitojen tuottamien metabolisten seurausten aiheuttaman sairastuvuuden.

Tähän mennessä tehdyt tutkimukset osoittavat suuren T-annoksen turvallisuuden ja tehon miehillä, joilla on metastaattinen CRPC ja jotka etenevät androgeeniablatiivisessa hoidossa. Tutkijoiden rajalliset tiedot viittaavat siihen, että korkeita seerumin T-tasoja voidaan tarvita kliiniseen vasteeseen. Tämä korkea taso saavutetaan antamalla lihakseen (IM) testosteronisypionaattia korkeimmalla FDA:n hyväksymällä annoksella 400 mg joka 28. päivä. Tämä hoito-ohjelma tuottaa aluksi korkeita seerumin T-tasoja, mutta nämä tasot laskevat vaihtelevasti ja lähestyvät lähes kastraattitasoja joillakin miehillä 28 päivän syklin aikana. Tähän mennessä tutkijat eivät ole testanneet, tuottaisiko seerumin T nopeampi kierto samanlaisen tai parantuneen terapeuttisen vasteen tässä potilaspopulaatiossa. Muita IM-testosteronin ongelmia ovat (1) se vaatii potilaita tulemaan sairaalaan 28 päivän välein injektiota varten, (2) sillä on erittäin vaihteleva farmakokinetiikka, (3) se voi aiheuttaa fyysistä epämukavuutta im-injektioista.

Äskettäin kehitettiin kaksi uutta oraalista testosteronia (OT) tarkoitettua ainetta miesten hypogonadismin hoitoon. Aiemmin kehitettyihin 17-alfa-alkyloituihin suun kautta otettaviin analogeihin liittyvien maksatoksisuusriskien vuoksi, mukaan lukien kolestaasi ja keltatauti, ei historiallisesti ollut saatavilla suun kautta otettavaa testosteronin korvaushoitoa. Näissä uusissa suun kautta otettavissa aineissa on erikoisvalmisteita, jotka välttävät haitallisia maksavaikutuksia. Kliinisissä tutkimuksissa kumpikaan oraalinen lääke ei aiheuttanut merkittäviä haittavaikutuksia maksan toimintakokeissa. Tutkijat ovat solmineet yhteistyön Clarus Therapeuticsin kanssa, joka valmistaa Jatenzoa, suun kautta otettavaa lipoproteiinilla päällystettyä testosteroniundekanoaattia (OT), joka FDA hyväksyi joulukuussa 2019 T-korvaushoitona. Julkaistut farmakokineettiset tiedot osoittavat, että OT voi tuottaa suprafysiologisia seerumin T-tasoja, kun sitä annetaan suurimmalla FDA:n hyväksymällä annoksella. Siksi tutkijoiden hypoteesi on, että OT, annettuna korkeimmalla FDA:n hyväksymällä annoksella, saavuttaa homogeenisemmat ja kestävämmät seerumin T:n suprafysiologiset tasot, jotka saavat aikaan samanlaisen tai tehostetun terapeuttisen vasteen. Välttääkseen CRPC:n mukautumisen tähän jatkuvaan T-tasoon tutkijat käyttävät annostusohjelmaa 1 viikko ja 1 viikko tauko.