Sikkerhet og effekt av oral testosteronundekanoat etterfulgt av enzalutamid som terapi for menn med metastatisk kastratresistent prostatakreft

Metastatisk prostatakreft er en svært betydelig sykdom som tar livet av omtrent 30 000 amerikanske menn hvert år. Androgen Deprivation Therapy (ADT) er i utgangspunktet svært effektiv, men er aldri helbredende ettersom alle menn til slutt utvikler kastratresistent prostatakreft (CRPC). En viktig faktor som driver motstand er evnen til prostatakreftceller (PCa) til å tilpasse seg de kroniske lave androgentilstandene ved å oppregulere androgenreseptor (AR) aktivitet gjennom overekspresjon, genamplifisering og ekspresjon av avkortede, transkripsjonelt aktive AR-varianter som mangler ligand- bindende domene. Vedvarende signalering gjennom AR gjør CRPC følsom for kraftigere hemming av AR av abirateronacetat eller andre generasjons antiandrogener som enzalutamid. Likevel har disse terapiene en begrenset varighet av fordel før utvikling av resistens, ofte gjennom ytterligere økning i AR-nivåer.

Selv om denne markerte oppreguleringen av AR kan drive motstand, har etterforskerne vist at den også skaper en terapeutisk sårbarhet for eksponering for høye nivåer av androgen. Imidlertid har etterforskerne også funnet at vedvarende eksponering av CRPC for suprafysiologiske nivåer av androgener resulterer i nedregulering av AR og ervervet resistens mot denne terapien. Derfor har etterforskerne utviklet en terapi kalt Bipolar Androgen Therapy (BAT) der testosteronecypionat 400 mg IM administreres hver 28. dag for å resultere i sykling fra suprafysiologiske (>1500 ng/dL) til nesten-kastratnivåer. Begrunnelsen for sykling var at høy serum T ville drepe høy AR som uttrykker CRPC mens lav serum T ville forhindre tilpasning til høy T og drepe lav AR som uttrykker CRPC.

Til dags dato har etterforskerne behandlet omtrent 250 menn med BAT i fire fullførte studier på asymptomatiske menn med CRPC. De viktigste funnene har vært at BAT: (a) kunne administreres trygt; (b) ga ikke symptomatisk sykdomsprogresjon; (c) produserte vedvarende PSA og objektive responser hos omtrent 30-40 % av pasientene; (d) resensibilisert og forlenget respons fra pasienter på påfølgende antiandrogenbehandling. Mens ADT for avansert PCa ofte gir svekkende seksuelle og metabolske bivirkninger, er et annet svært viktig trekk ved denne tilnærmingen at BAT kan få menn til å føle seg bemerkelsesverdig bedre ved å redusere tretthet, øke fysisk aktivitet og gjenopprette libido og seksuell funksjon. BAT ga også gunstige effekter på kroppssammensetningen ved å øke skjelettmuskelmassen og redusere subkutant og visceralt fett. Dermed har inkorporering av BAT i behandlingsparadigmet potensial til å forbedre livskvaliteten og velværet til PCa-pasienter og minimere sykeligheten fra de metabolske følgene produsert av androgen-ablative terapier.

Studiene som er utført til dags dato viser sikkerheten og effekten av høydose T hos menn med metastatisk CRPC som går videre med androgen ablativ behandling. Etterforskernes begrensede data tyder på at høye serumnivåer av T kan være nødvendig for klinisk respons. Dette høye nivået er oppnådd gjennom intramuskulær (IM) administrering av testosteron cypionat ved den høyeste FDA-godkjente dosen på 400 mg hver 28. dag. Dette regimet produserer i utgangspunktet høye serum-T-nivåer, men disse nivåene faller i varierende grad og nærmer seg nesten kastratnivåer hos noen menn over en 28-dagers syklus. Til dags dato har ikke etterforskerne testet om raskere syklus av serum T ville gi lignende eller forbedret terapeutisk respons i denne pasientpopulasjonen. Ytterligere problemer med IM-testosteron er (1) det krever at pasienter kommer til sykehus hver 28. dag for injeksjon, (2) har svært varierende farmakokinetikk, (3) kan forårsake fysisk ubehag fra IM-injeksjoner.

Nylig ble to nye orale testosteron (OT)-midler utviklet for behandling av mannlig hypogonadisme. Historisk sett var et oralt alternativ for testosteronerstatningsterapi utilgjengelig på grunn av risiko for levertoksisitet, inkludert kolestase og gulsott, assosiert med tidligere utviklede 17-alfa-alkylerte orale analoger. Disse nye orale midlene har spesialiserte formuleringer som unngår uønskede levereffekter. I kliniske studier ga begge orale midler ingen signifikante bivirkninger på leverfunksjonstester. Etterforskerne har dannet et samarbeid med Clarus Therapeutics, produsentene av Jatenzo, en oral lipoproteinbelagt testosteronundekanoat (OT)-formulering som ble FDA-godkjent i desember 2019 som T-erstatningsterapi. Publiserte farmakokinetiske data viser at OT kan produsere suprafysiologiske serum-T-nivåer når det administreres med den høyeste FDA-godkjente dosen. Derfor er etterforskernes hypotese at OT, gitt med den høyeste FDA-godkjente dosen, vil oppnå mer homogene og vedvarende suprafysiologiske nivåer av serum T som vil gi lignende eller forbedret terapeutisk respons. For å unngå tilpasning av CRPC til dette vedvarende nivået av T, vil etterforskerne bruke en doseringsplan på 1 uke på, 1 uke fri.