Bezpečnost a účinnost perorálního testosteron-undekanoátu následovaného enzalutamidem jako terapie pro muže s metastatickým karcinomem prostaty rezistentním ke kastracím

Metastatický karcinom prostaty je velmi závažné onemocnění, které si každoročně vyžádá životy přibližně 30 000 amerických mužů. Androgen Deprivation Therapy (ADT) je zpočátku velmi účinná, ale nikdy není léčebná, protože u všech mužů se nakonec vyvine kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Hlavním faktorem, který řídí rezistenci, je schopnost buněk rakoviny prostaty (PCa) adaptovat se na chronické stavy s nízkým obsahem androgenů upregulací aktivity androgenního receptoru (AR) prostřednictvím nadměrné exprese, genové amplifikace a exprese zkrácených, transkripčně aktivních variant AR, které postrádají ligand- vazebná doména. Přetrvávající signalizace prostřednictvím AR činí CRPC citlivým na silnější inhibici AR abirateron acetátem nebo antiandrogeny druhé generace, jako je enzalutamid. Tyto terapie však mají omezenou dobu trvání přínosu před rozvojem rezistence, často prostřednictvím dalšího zvýšení hladin AR.

Zatímco tato výrazná upregulace AR může řídit rezistenci, výzkumníci prokázali, že také vytváří terapeutickou zranitelnost vůči vystavení vysokým hladinám androgenu. Výzkumníci však také zjistili, že trvalé vystavení CRPC suprafyziologickým hladinám androgenů vede k downregulaci AR a získané rezistenci k této terapii. Vyšetřovatelé proto vyvinuli terapii nazvanou Bipolární androgenní terapie (BAT), ve které se testosteronecypionát 400 mg IM podává každých 28 dní, což vede k cyklování ze suprafyziologických (>1500 ng/dl) na hladiny blízké kastraci. Důvodem pro cyklování bylo, že vysoké sérové ​​T by zabilo CRPC s vysokou AR exprimující, zatímco nízké sérové ​​T by zabránilo adaptaci na vysokou T a zabilo CRPC s nízkou AR exprimující.

K dnešnímu dni vyšetřovatelé léčili pomocí BAT přibližně 250 mužů ve čtyřech dokončených studiích u asymptomatických mužů s CRPC. Klíčovými zjištěními bylo, že BAT: (a) mohly být bezpečně podávány; (b) nevyvolala symptomatickou progresi onemocnění; (c) vyvolalo trvalé PSA a objektivní odpovědi u přibližně 30-40 % pacientů; (d) resenzibilizovaná a prodloužená odpověď pacientů na následnou antiandrogenní terapii. Zatímco ADT pro pokročilou PCa často vyvolává oslabující sexuální a metabolické vedlejší účinky, dalším vysoce významným rysem tohoto přístupu je, že BAT může způsobit, že se muži cítí výrazně lépe snížením únavy, zvýšením fyzické aktivity a obnovením libida a sexuálních funkcí. BAT také měla příznivé účinky na složení těla zvýšením hmoty kosterního svalstva a snížením podkožního a viscerálního tuku. Začlenění BAT do léčebného paradigmatu má tedy potenciál zlepšit kvalitu života a pohodu pacientů s PCa a minimalizovat morbiditu z metabolických následků produkovaných androgenní ablativní terapií.

Dosud provedené studie prokazují bezpečnost a účinnost vysoké dávky T u mužů s metastatickým CRPC, kteří progredují na androgenní ablativní terapii. Omezené údaje výzkumníků naznačují, že pro klinickou odpověď mohou být nutné vysoké hladiny T v séru. Této vysoké hladiny je dosaženo intramuskulárním (IM) podáváním testosteron cypionátu v nejvyšší dávce 400 mg schválené FDA každých 28 dní. Tento režim zpočátku produkuje vysoké hladiny T v séru, ale tyto hladiny klesají v různém stupni blízko k kastračním hladinám u některých mužů během 28denního cyklu. Dosud výzkumníci netestovali, zda by rychlejší cyklování sérového T vyvolalo podobnou nebo zlepšenou terapeutickou odpověď u této populace pacientů. Další problémy s IM testosteronem jsou (1) vyžaduje, aby pacienti každých 28 dní přišli do nemocnice pro injekci, (2) má vysoce variabilní farmakokinetiku, (3) může způsobit fyzické nepohodlí z IM injekcí.

Nedávno byly vyvinuty dvě nové perorální testosteronové (OT) látky pro léčbu mužského hypogonadismu. Historicky nebyla perorální substituční terapie testosteronem dostupná kvůli rizikům jaterní toxicity, včetně cholestázy a žloutenky, spojených s dříve vyvinutými 17-alfa-alkylovanými perorálními analogy. Tato nová perorální činidla se vyznačují specializovanými formulacemi, které zabraňují nežádoucím účinkům na játra. V klinických studiích neměly obě perorální přípravky žádné významné nežádoucí účinky na jaterní testy. Vyšetřovatelé navázali spolupráci s Clarus Therapeutics, výrobci Jatenzo, perorální formulace testosteron undekanoátu (OT) potažené lipoproteinem, která byla v prosinci 2019 schválena FDA jako T-substituční terapie. Publikovaná farmakokinetická data ukazují, že OT může produkovat suprafyziologické hladiny T v séru, když je podávána v nejvyšší dávce schválené FDA. Hypotéza výzkumníků proto je, že OT, podávaný v nejvyšší dávce schválené FDA, dosáhne homogennějších a trvalejších suprafyziologických hladin sérového T, které budou vyvolávat podobnou nebo zvýšenou terapeutickou odpověď. Aby se zabránilo adaptaci CRPC na tuto trvalou hladinu T, využijí výzkumníci dávkovací schéma 1 týden v léčbě, 1 týden bez léčby.