Bezpieczeństwo i skuteczność doustnego undekanianu testosteronu, a następnie enzalutamidu jako terapii dla mężczyzn z przerzutowym rakiem prostaty opornym na kastrację

Rak prostaty z przerzutami jest bardzo poważną chorobą, która każdego roku pochłania życie około 30 000 amerykańskich mężczyzn. Terapia deprywacji androgenów (ADT) jest początkowo bardzo skuteczna, ale nigdy nie jest lecznicza, ponieważ u wszystkich mężczyzn ostatecznie rozwija się rak prostaty oporny na kastrację (CRPC). Głównym czynnikiem napędzającym oporność jest zdolność komórek raka gruczołu krokowego (PCa) do przystosowania się do przewlekłych warunków niskiego androgenu poprzez zwiększenie aktywności receptora androgenowego (AR) poprzez nadekspresję, amplifikację genów i ekspresję skróconych, aktywnych transkrypcyjnie wariantów AR, które nie mają liganda- domena wiążąca. Trwałe przekazywanie sygnałów przez AR sprawia, że ​​CRPC są wrażliwe na silniejsze hamowanie AR przez octan abirateronu lub antyandrogeny drugiej generacji, takie jak enzalutamid. Jednak te terapie mają ograniczony czas trwania korzyści przed rozwojem oporności, często poprzez dalszy wzrost poziomów AR.

Chociaż ta wyraźna regulacja w górę AR może napędzać oporność, badacze wykazali, że stwarza ona również terapeutyczną podatność na ekspozycję na wysokie poziomy androgenów. Jednak badacze odkryli również, że długotrwała ekspozycja CRPC na ponadfizjologiczne poziomy androgenów powoduje obniżenie AR i nabytą oporność na tę terapię. Dlatego badacze opracowali terapię zwaną dwubiegunową terapią androgenową (BAT), w której co 28 dni podaje się domięśniowo testosteroncypionian w dawce 400 mg, aby doprowadzić do cyklicznego przejścia od poziomu ponadfizjologicznego (>1500 ng/dl) do poziomu zbliżonego do kastracyjnego. Uzasadnieniem dla cykli było to, że wysoka T w surowicy zabiłaby CRPC z wysoką ekspresją AR, podczas gdy niska T w surowicy uniemożliwiłaby adaptację do wysokiej T i zabiła CRPC z niską ekspresją AR.

Do tej pory badacze leczyli BAT około 250 mężczyzn w ramach czterech ukończonych badań z udziałem bezobjawowych mężczyzn z CRPC. Najważniejsze ustalenia są takie, że BAT: (a) mogą być bezpiecznie stosowane; (b) nie spowodowały objawowej progresji choroby; (c) dawał trwałe PSA i obiektywne odpowiedzi u około 30-40% pacjentów; (d) ponownie uwrażliwiona i przedłużona odpowiedź pacjentów na późniejszą terapię antyandrogenową. Podczas gdy ADT dla zaawansowanego PCa często powoduje wyniszczające seksualne i metaboliczne skutki uboczne, inną bardzo istotną cechą tego podejścia jest to, że BAT może sprawić, że mężczyźni poczują się znacznie lepiej poprzez zmniejszenie zmęczenia, zwiększenie aktywności fizycznej oraz przywrócenie libido i funkcji seksualnych. BAT wywarła również korzystny wpływ na skład ciała poprzez zwiększenie masy mięśni szkieletowych i zmniejszenie podskórnej i trzewnej tkanki tłuszczowej. Zatem włączenie BAT do paradygmatu leczenia może potencjalnie poprawić jakość życia i samopoczucie pacjentów z rakiem stercza oraz zminimalizować chorobowość wynikającą z następstw metabolicznych powodowanych przez terapie ablacyjne androgenów.

Dotychczasowe badania wykazały bezpieczeństwo i skuteczność wysokich dawek T u mężczyzn z przerzutowym CRPC, u których dochodzi do progresji podczas terapii ablacyjnej androgenów. Ograniczone dane badaczy sugerują, że wysoki poziom T w surowicy może być wymagany do uzyskania odpowiedzi klinicznej. Ten wysoki poziom został osiągnięty poprzez domięśniowe (IM) podawanie cypionianu testosteronu w najwyższej zatwierdzonej przez FDA dawce 400 mg co 28 dni. Ten schemat początkowo powoduje wysokie poziomy T w surowicy, ale poziomy te spadają w różnym stopniu, zbliżając się do poziomów zbliżonych do poziomu kastracyjnego u niektórych mężczyzn w ciągu 28-dniowego cyklu. Do tej pory badacze nie sprawdzili, czy szybsze cykle T w surowicy spowodowałyby podobną lub lepszą odpowiedź terapeutyczną w tej populacji pacjentów. Dodatkowe problemy z testosteronem domięśniowym to: (1) wymaga, aby pacjenci przychodzili do szpitala co 28 dni w celu wstrzyknięcia, (2) ma bardzo zmienną farmakokinetykę, (3) może powodować dyskomfort fizyczny po wstrzyknięciach domięśniowych.

Ostatnio opracowano dwa nowe doustne środki testosteronowe (OT) do leczenia hipogonadyzmu u mężczyzn. Historycznie rzecz biorąc, doustna opcja terapii zastępczej testosteronem była niedostępna ze względu na ryzyko toksycznego działania na wątrobę, w tym cholestazę i żółtaczkę, związane z wcześniej opracowanymi doustnymi analogami 17-alfa-alkilowymi. Te nowe środki doustne mają wyspecjalizowane formuły, które pozwalają uniknąć niekorzystnego wpływu na wątrobę. W badaniach klinicznych oba środki doustne nie powodowały znaczącego negatywnego wpływu na testy czynnościowe wątroby. Badacze nawiązali współpracę partnerską z Clarus Therapeutics, twórcą Jatenzo, doustnego preparatu undekanianu testosteronu (OT) pokrytego lipoproteinami, który został zatwierdzony przez FDA w grudniu 2019 r. jako terapia zastępcza T. Opublikowane dane farmakokinetyczne wskazują, że OT może powodować ponadfizjologiczne poziomy T w surowicy, gdy jest podawany w najwyższej dawce zatwierdzonej przez FDA. Dlatego badacze postawili hipotezę, że OT, podawany w najwyższej dawce zatwierdzonej przez FDA, pozwoli osiągnąć bardziej jednorodne i trwałe ponadfizjologiczne poziomy T w surowicy, które spowodują podobną lub wzmocnioną odpowiedź terapeutyczną. Aby uniknąć adaptacji CRPC do tego utrzymującego się poziomu T, badacze zastosują schemat dawkowania obejmujący 1 tydzień przyjmowania i 1 tydzień przerwy.