Veiligheid en werkzaamheid van oraal testosteronundecanoaat gevolgd door enzalutamide als therapie voor mannen met gemetastaseerde castraatresistente prostaatkanker

Uitgezaaide prostaatkanker is een zeer significante ziekte die elk jaar het leven eist van ongeveer 30.000 Amerikaanse mannen. Androgeendeprivatietherapie (ADT) is in eerste instantie zeer effectief, maar is nooit genezend, aangezien alle mannen uiteindelijk castratieresistente prostaatkanker (CRPC) ontwikkelen. Een belangrijke factor die weerstand aanstuurt, is het vermogen van prostaatkankercellen (PCa) om zich aan te passen aan de chronische lage androgeencondities door de activiteit van de androgeenreceptor (AR) opwaarts te reguleren door middel van overexpressie, genamplificatie en expressie van afgeknotte, transcriptioneel actieve AR-varianten die het ligand missen. bindend domein. Aanhoudende signalering via AR maakt CRPC gevoelig voor een krachtigere remming van AR door abirateronacetaat of anti-androgenen van de tweede generatie, zoals enzalutamide. Toch hebben deze therapieën een beperkte duur van het voordeel voorafgaand aan de ontwikkeling van resistentie, vaak door een verdere verhoging van de AR-niveaus.

Hoewel deze duidelijke opwaartse regulatie van AR resistentie kan veroorzaken, hebben de onderzoekers aangetoond dat het ook een therapeutische kwetsbaarheid creëert voor blootstelling aan hoge niveaus van androgeen. De onderzoekers hebben echter ook ontdekt dat langdurige blootstelling van CRPC aan suprafysiologische niveaus van androgenen resulteert in neerwaartse regulatie van AR en verworven resistentie tegen deze therapie. Daarom hebben de onderzoekers een therapie ontwikkeld die Bipolaire Androgeentherapie (BAT) wordt genoemd, waarbij testosteroncypionaat 400 mg IM elke 28 dagen wordt toegediend om te resulteren in cycli van suprafysiologische (> 1500 ng / dL) naar bijna-castraatniveaus. De grondgedachte voor het fietsen was dat een hoge serum T een hoge AR zou doden die CRPC tot expressie brengt, terwijl een lage serum T de aanpassing aan een hoge T zou voorkomen en een lage AR die CRPC tot expressie zou brengen, zou doden.

Tot op heden hebben de onderzoekers ongeveer 250 mannen met BAT behandeld in vier voltooide studies bij asymptomatische mannen met CRPC. De belangrijkste bevindingen zijn dat BBT: (a) veilig kunnen worden toegediend; (b) veroorzaakte geen symptomatische ziekteprogressie; (c) produceerde aanhoudende PSA en objectieve reacties bij ongeveer 30-40% van de patiënten; (d) opnieuw gesensibiliseerde en langdurige respons van patiënten op daaropvolgende antiandrogeentherapie. Hoewel ADT voor geavanceerde PCa vaak slopende seksuele en metabole bijwerkingen veroorzaakt, is een ander zeer belangrijk kenmerk van deze benadering dat BAT mannen zich opmerkelijk beter kan laten voelen door vermoeidheid te verminderen, fysieke activiteit te vergroten en het libido en de seksuele functie te herstellen. BAT had ook gunstige effecten op de lichaamssamenstelling door de skeletspiermassa te vergroten en het onderhuidse en viscerale vet te verminderen. De opname van BAT in het behandelingsparadigma heeft dus het potentieel om de kwaliteit van leven en het welzijn van PCa-patiënten te verbeteren en de morbiditeit van de metabole gevolgen veroorzaakt door androgeen-ablatieve therapieën te minimaliseren.

De onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, tonen de veiligheid en werkzaamheid aan van een hoge dosis T bij mannen met gemetastaseerd CRPC die progressie maken met androgeenablatieve therapie. De beperkte gegevens van de onderzoekers suggereren dat hoge serumspiegels van T nodig kunnen zijn voor klinische respons. Dit hoge niveau wordt bereikt door intramusculaire (IM) toediening van testosteroncypionaat in de hoogste door de FDA goedgekeurde dosis van 400 mg om de 28 dagen. Dit regime produceert aanvankelijk hoge serum-T-spiegels, maar deze niveaus dalen in verschillende mate tot bijna castratieniveaus bij sommige mannen gedurende een cyclus van 28 dagen. Tot op heden hebben de onderzoekers niet getest of een snellere cyclus van serum T een vergelijkbare of verbeterde therapeutische respons zou opleveren bij deze patiëntenpopulatie. Bijkomende problemen met IM-testosteron zijn (1) het vereist dat patiënten elke 28 dagen naar het ziekenhuis komen voor injectie, (2) heeft een zeer variabele farmacokinetiek, (3) kan lichamelijk ongemak veroorzaken door IM-injecties.

Onlangs zijn twee nieuwe orale testosteron (OT) middelen ontwikkeld voor de behandeling van mannelijk hypogonadisme. Historisch gezien was een orale optie voor testosteronvervangingstherapie niet beschikbaar vanwege risico's op levertoxiciteit, waaronder cholestase en geelzucht, geassocieerd met eerder ontwikkelde 17-alfa-gealkyleerde orale analogen. Deze nieuwe orale middelen bevatten gespecialiseerde formuleringen die nadelige effecten op de lever voorkomen. In klinische onderzoeken veroorzaakten beide orale middelen geen significante nadelige effecten op leverfunctietesten. De onderzoekers zijn een samenwerkingsverband aangegaan met Clarus Therapeutics, de makers van Jatenzo, een orale lipoproteïne-gecoate testosteronundecanoaat (OT)-formulering die in december 2019 door de FDA werd goedgekeurd als T-vervangende therapie. Gepubliceerde farmacokinetische gegevens tonen aan dat OT suprafysiologische serum-T-spiegels kan produceren wanneer het wordt toegediend in de hoogste door de FDA goedgekeurde dosis. Daarom is de hypothese van de onderzoekers dat OT, gegeven in de hoogste door de FDA goedgekeurde dosis, meer homogene en aanhoudende suprafysiologische niveaus van serum T zal bereiken die een vergelijkbare of verbeterde therapeutische respons zullen produceren. Om aanpassing van CRPC aan dit aanhoudende niveau van T te voorkomen, zullen de onderzoekers een doseringsschema gebruiken van 1 week op en 1 week af.