Innocuité et efficacité de l'undécanoate de testostérone par voie orale suivi d'enzalutamide comme thérapie pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration

Le cancer de la prostate métastatique est une maladie très importante qui coûte la vie à environ 30 000 hommes américains chaque année. La thérapie par privation androgénique (ADT) est initialement très efficace mais n'est jamais curative car tous les hommes finissent par développer un cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC). Un facteur majeur de résistance est la capacité des cellules cancéreuses de la prostate (PCa) à s'adapter aux conditions chroniques faibles en androgènes en régulant à la hausse l'activité des récepteurs aux androgènes (AR) par la surexpression, l'amplification génique et l'expression de variants AR tronqués et transcriptionnellement actifs dépourvus du ligand- domaine de liaison. La signalisation persistante via l'AR rend le CRPC sensible à une inhibition plus puissante de l'AR par l'acétate d'abiratérone ou des anti-androgènes de deuxième génération tels que l'enzalutamide. Pourtant, ces thérapies ont une durée limitée de bénéfice avant le développement de la résistance, souvent par une augmentation supplémentaire des niveaux de RA.

Bien que cette régulation positive marquée de la RA puisse entraîner une résistance, les chercheurs ont démontré qu'elle crée également une vulnérabilité thérapeutique à l'exposition à des niveaux élevés d'androgènes. Cependant, les chercheurs ont également découvert qu'une exposition prolongée du CPRC à des niveaux supraphysiologiques d'androgènes entraîne une régulation négative de la RA et une résistance acquise à cette thérapie. Par conséquent, les chercheurs ont développé une thérapie appelée thérapie androgénique bipolaire (BAT) dans laquelle le testostéronecypionate 400 mg IM est administré tous les 28 jours pour entraîner un cycle de niveaux supraphysiologiques (> 1500 ng/dL) à des niveaux proches de la castration. La justification du cycle était qu'une T sérique élevée tuerait un CRPC exprimant un AR élevé tandis qu'une T sérique faible empêcherait l'adaptation à une T élevée et tuerait un CRPC exprimant un AR faible.

À ce jour, les chercheurs ont traité environ 250 hommes atteints de BAT dans quatre études terminées chez des hommes asymptomatiques atteints de CPRC. Les principales conclusions ont été que les MTD : (a) pouvaient être administrées en toute sécurité ; (b) n'a pas produit de progression symptomatique de la maladie; (c) produit un PSA soutenu et des réponses objectives chez environ 30 à 40 % des patients ; (d) réponse resensibilisée et prolongée des patients à une thérapie anti-androgène ultérieure. Alors que l'ADT pour PCa avancé produit souvent des effets secondaires sexuels et métaboliques débilitants, une autre caractéristique très importante de cette approche est que BAT peut permettre aux hommes de se sentir remarquablement mieux en diminuant la fatigue, en augmentant l'activité physique et en restaurant la libido et la fonction sexuelle. BAT a également produit des effets favorables sur la composition corporelle en augmentant la masse musculaire squelettique et en diminuant la graisse sous-cutanée et viscérale. Ainsi, l'incorporation de BAT dans le paradigme de traitement a le potentiel d'améliorer la qualité de vie et le bien-être des patients PCa et de minimiser la morbidité due aux séquelles métaboliques produites par les thérapies ablatives aux androgènes.

Les études réalisées à ce jour démontrent l'innocuité et l'efficacité de la dose élevée de T chez les hommes atteints de CPRC métastatique qui progressent sous traitement androgénique ablatif. Les données limitées des investigateurs suggèrent que des taux sériques élevés de T peuvent être nécessaires pour une réponse clinique. Ce niveau élevé est atteint par l'administration intramusculaire (IM) de cypionate de testostérone à la dose la plus élevée approuvée par la FDA de 400 mg tous les 28 jours. Ce régime produit initialement des niveaux élevés de T sérique, mais ces niveaux chutent à des degrés divers approchant les niveaux proches de la castration chez certains hommes sur un cycle de 28 jours. À ce jour, les chercheurs n'ont pas testé si un cycle plus rapide du sérum T produirait une réponse thérapeutique similaire ou améliorée dans cette population de patients. Les problèmes supplémentaires avec la testostérone IM sont (1) elle oblige les patients à se rendre à l'hôpital tous les 28 jours pour l'injection, (2) a une pharmacocinétique très variable, (3) peut causer une gêne physique des injections IM.

Récemment, deux nouveaux agents oraux de testostérone (OT) ont été développés pour le traitement de l'hypogonadisme masculin. Historiquement, une option orale pour la thérapie de remplacement de la testostérone n'était pas disponible en raison des risques de toxicité hépatique, y compris la cholestase et la jaunisse, associés aux analogues oraux 17-alpha-alkylés développés précédemment. Ces nouveaux agents oraux présentent des formulations spécialisées qui évitent les effets hépatiques indésirables. Dans les essais cliniques, les deux agents oraux n'ont produit aucun effet indésirable significatif sur les tests de la fonction hépatique. Les chercheurs ont formé un partenariat de collaboration avec Clarus Therapeutics, les fabricants de Jatenzo, une formulation orale d'undécanoate de testostérone enrobée de lipoprotéines qui a été approuvée par la FDA en décembre 2019 comme thérapie de remplacement du T. Les données pharmacocinétiques publiées démontrent que l'OT peut produire des taux sériques de T supraphysiologiques lorsqu'il est administré à la dose la plus élevée approuvée par la FDA. Par conséquent, l'hypothèse des enquêteurs est que l'OT, administrée à la dose la plus élevée approuvée par la FDA, atteindra des niveaux supraphysiologiques plus homogènes et soutenus de T sérique qui produiront une réponse thérapeutique similaire ou améliorée. Pour éviter l'adaptation du CRPC à ce niveau soutenu de T, les chercheurs utiliseront un schéma posologique d'une semaine de traitement et d'une semaine de congé.