Безопасность и эффективность перорального тестостерона ундеканоата с последующим применением энзалутамида в качестве терапии для мужчин с метастатическим кастраторезистентным раком предстательной железы

Метастатический рак предстательной железы является очень серьезным заболеванием, которое ежегодно уносит жизни примерно 30 000 американских мужчин. Андрогенная депривационная терапия (АДТ) изначально очень эффективна, но никогда не приводит к излечению, поскольку у всех мужчин в конечном итоге развивается резистентный к кастрации рак предстательной железы (КРРПЖ). Основным фактором, вызывающим резистентность, является способность клеток рака предстательной железы (РПЖ) адаптироваться к хроническим состояниям с низким содержанием андрогенов путем усиления активности рецепторов андрогенов (AR) за счет сверхэкспрессии, амплификации генов и экспрессии укороченных, транскрипционно-активных вариантов AR, в которых отсутствует лиганд- связывающий домен. Постоянная передача сигналов через AR делает CRPC чувствительным к более мощному ингибированию AR абиратерона ацетатом или антиандрогенами второго поколения, такими как энзалутамид. Тем не менее, эти методы лечения имеют ограниченную продолжительность положительного эффекта до развития резистентности, часто за счет дальнейшего повышения уровня АР.

Хотя это выраженное повышение регуляции АР может стимулировать резистентность, исследователи продемонстрировали, что оно также создает терапевтическую уязвимость к воздействию высоких уровней андрогенов. Однако исследователи также обнаружили, что длительное воздействие на КРРПЖ сверхфизиологических уровней андрогенов приводит к подавлению АР и приобретенной резистентности к этой терапии. Поэтому исследователи разработали терапию, называемую биполярной андрогенной терапией (БАТ), при которой тестостеронципионат вводят в дозе 400 мг внутримышечно каждые 28 дней, что приводит к переходу от супрафизиологического (> 1500 нг/дл) к почти кастрационному уровню. Обоснование цикла заключалось в том, что высокий уровень тестостерона в сыворотке убивает CRPC с высоким уровнем AR, в то время как низкий уровень сыворотки предотвращает адаптацию к высокому T и убивает CRPC с низким уровнем AR.

На сегодняшний день исследователи пролечили около 250 мужчин с БЖТ в рамках четырех завершенных исследований у бессимптомных мужчин с КРРПЖ. Основные выводы заключаются в том, что НИМ: (а) можно безопасно применять; (б) не вызывало симптоматического прогрессирования заболевания; (c) вызывал устойчивый ПСА и объективные ответы примерно у 30-40% пациентов; г) ресенсибилизированный и пролонгированный ответ больных на последующую антиандрогенную терапию. В то время как ГТ при распространенном РПЖ часто приводит к изнурительным сексуальным и метаболическим побочным эффектам, еще одной очень важной особенностью этого подхода является то, что БАТ может значительно улучшить самочувствие мужчин за счет снижения утомляемости, повышения физической активности и восстановления либидо и сексуальной функции. БЖТ также оказывает положительное влияние на состав тела за счет увеличения массы скелетных мышц и уменьшения подкожного и висцерального жира. Таким образом, включение ВАТ в парадигму лечения может улучшить качество жизни и самочувствие пациентов с РПЖ и свести к минимуму заболеваемость метаболическими последствиями, вызванными абляционной терапией андрогенами.

Исследования, проведенные на сегодняшний день, демонстрируют безопасность и эффективность высоких доз тестостерона у мужчин с метастатическим КРРПЖ, у которых прогрессирует андрогенная аблативная терапия. Ограниченные данные исследователей позволяют предположить, что для клинического ответа могут потребоваться высокие уровни тестостерона в сыворотке крови. Этот высокий уровень достигается за счет внутримышечного (IM) введения тестостерона ципионата в максимальной дозе, одобренной FDA, 400 мг каждые 28 дней. Этот режим первоначально приводит к высоким уровням тестостерона в сыворотке, но эти уровни снижаются в разной степени, приближаясь к почти кастрационным уровням у некоторых мужчин в течение 28-дневного цикла. На сегодняшний день исследователи не проверяли, приведет ли более быстрое циклическое изменение уровня тестостерона в сыворотке к аналогичному или улучшенному терапевтическому ответу в этой популяции пациентов. Дополнительные проблемы с внутримышечным введением тестостерона заключаются в том, что (1) пациенты должны приходить в больницу каждые 28 дней для инъекции, (2) его фармакокинетика сильно различается, (3) может вызывать физический дискомфорт от внутримышечных инъекций.

Недавно были разработаны два новых пероральных препарата тестостерона (ОТ) для лечения мужского гипогонадизма. Исторически пероральный вариант заместительной терапии тестостероном был недоступен из-за рисков гепатотоксичности, включая холестаз и желтуху, связанных с ранее разработанными 17-альфа-алкилированными пероральными аналогами. Эти новые пероральные агенты имеют специализированные составы, которые позволяют избежать побочных эффектов со стороны печени. В клинических испытаниях оба пероральных препарата не оказывали значительного неблагоприятного воздействия на функциональные пробы печени. Исследователи сформировали совместное партнерство с Clarus Therapeutics, создателями Jatenzo, пероральной формы тестостерона ундеканоата (OT), покрытой липопротеином, которая была одобрена FDA в декабре 2019 года в качестве заместительной терапии T. Опубликованные фармакокинетические данные показывают, что ОТ может вызывать супрафизиологические уровни тестостерона в сыворотке при введении в максимальной дозе, одобренной FDA. Таким образом, гипотеза исследователей состоит в том, что ОТ, назначаемый в самой высокой дозе, одобренной FDA, будет достигать более однородных и устойчивых супрафизиологических уровней тестостерона в сыворотке, которые будут давать аналогичный или усиленный терапевтический ответ. Чтобы избежать адаптации КРРПЖ к этому устойчивому уровню тестостерона, исследователи будут использовать схему дозирования: 1 неделя приема и 1 неделя перерыва.