Sicurezza ed efficacia del testosterone undecanoato orale seguito da enzalutamide come terapia per gli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Il cancro alla prostata metastatico è una malattia altamente significativa che miete la vita di circa 30.000 uomini americani ogni anno. La terapia di privazione degli androgeni (ADT) è inizialmente molto efficace ma non è mai curativa poiché tutti gli uomini alla fine sviluppano un cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC). Un fattore importante che guida la resistenza è la capacità delle cellule del cancro alla prostata (PCa) di adattarsi alle condizioni croniche di bassi androgeni mediante la sovraregolazione dell'attività del recettore degli androgeni (AR) attraverso la sovraespressione, l'amplificazione genica e l'espressione di varianti AR troncate e trascrizionalmente attive prive del ligando- dominio vincolante. La segnalazione persistente attraverso l'AR rende il CRPC sensibile a una più potente inibizione dell'AR da parte dell'abiraterone acetato o degli antiandrogeni di seconda generazione come l'enzalutamide. Eppure queste terapie hanno una durata limitata del beneficio prima dello sviluppo della resistenza, spesso attraverso un ulteriore aumento dei livelli di AR.

Sebbene questa marcata sovraregolazione dell'AR possa guidare la resistenza, i ricercatori hanno dimostrato che crea anche una vulnerabilità terapeutica all'esposizione ad alti livelli di androgeni. Tuttavia, i ricercatori hanno anche scoperto che l'esposizione prolungata di CRPC a livelli soprafisiologici di androgeni provoca una sottoregolazione dell'AR e una resistenza acquisita a questa terapia. Pertanto i ricercatori hanno sviluppato una terapia chiamata Bipolar Androgen Therapy (BAT) in cui il testosteronecypionate 400 mg IM viene somministrato ogni 28 giorni per provocare un ciclo da livelli soprafisiologici (> 1500 ng / dL) a livelli quasi castrati. La logica del ciclismo era che un alto T sierico avrebbe ucciso un CRPC che esprimeva un AR alto, mentre un basso T sierico avrebbe impedito l'adattamento a un T alto e ucciso un CRPC che esprimeva un AR basso.

Ad oggi i ricercatori hanno trattato circa 250 uomini con BAT in quattro studi completati su uomini asintomatici con CRPC. I principali risultati sono stati che le BAT: (a) possono essere somministrate in modo sicuro; (b) non ha prodotto progressione sintomatica della malattia; (c) ha prodotto PSA sostenuto e risposte obiettive in circa il 30-40% dei pazienti; (d) risposta resensibilizzata e prolungata dei pazienti alla successiva terapia antiandrogena. Mentre l'ADT per il PCa avanzato spesso produce effetti collaterali sessuali e metabolici debilitanti, un'altra caratteristica molto significativa di questo approccio è che il BAT può far sentire gli uomini notevolmente meglio diminuendo l'affaticamento, aumentando l'attività fisica e ripristinando la libido e la funzione sessuale. La BAT ha anche prodotto effetti favorevoli sulla composizione corporea aumentando la massa muscolare scheletrica e diminuendo il grasso sottocutaneo e viscerale. Pertanto, l'incorporazione delle BAT nel paradigma del trattamento ha il potenziale per migliorare la qualità della vita e il benessere dei pazienti con PCa e ridurre al minimo la morbilità delle sequele metaboliche prodotte dalle terapie ablative degli androgeni.

Gli studi condotti fino ad oggi dimostrano la sicurezza e l'efficacia di alte dosi di T negli uomini con CRPC metastatico che stanno progredendo in terapia ablativa con androgeni. I dati limitati dei ricercatori suggeriscono che per la risposta clinica possono essere necessari alti livelli sierici di T. Questo alto livello è raggiunto attraverso la somministrazione intramuscolare (IM) di testosterone cypionate alla massima dose approvata dalla FDA di 400 mg ogni 28 giorni. Questo regime inizialmente produce alti livelli sierici di T, ma questi livelli scendono a vari livelli avvicinandosi ai livelli di castrazione in alcuni uomini in un ciclo di 28 giorni. Ad oggi, i ricercatori non hanno testato se un ciclo più rapido del siero T produrrebbe una risposta terapeutica simile o migliore in questa popolazione di pazienti. Ulteriori problemi con il testosterone IM sono (1) richiede ai pazienti di venire in ospedale ogni 28 giorni per l'iniezione, (2) ha una farmacocinetica molto variabile, (3) può causare disagio fisico dalle iniezioni IM.

Recentemente sono stati sviluppati due nuovi agenti di testosterone orale (OT) per il trattamento dell'ipogonadismo maschile. Storicamente, un'opzione orale per la terapia sostitutiva con testosterone non era disponibile a causa dei rischi di tossicità epatica, tra cui colestasi e ittero, associati agli analoghi orali 17-alfa-alchilati sviluppati in precedenza. Questi nuovi agenti orali presentano formulazioni specializzate che evitano effetti epatici avversi. Negli studi clinici, entrambi gli agenti orali non hanno prodotto effetti avversi significativi sui test di funzionalità epatica. I ricercatori hanno formato una partnership collaborativa con Clarus Therapeutics, i produttori di Jatenzo, una formulazione orale di testosterone undecanoato (OT) rivestita di lipoproteine ​​che è stata approvata dalla FDA nel dicembre 2019 come terapia sostitutiva del T. I dati di farmacocinetica pubblicati dimostrano che l'OT può produrre livelli sierici di T soprafisiologici quando somministrato alla dose massima approvata dalla FDA. Pertanto, l'ipotesi dei ricercatori è che l'OT, somministrato alla dose più alta approvata dalla FDA, raggiungerà livelli soprafisiologici più omogenei e sostenuti di siero T che produrranno una risposta terapeutica simile o migliorata. Per evitare l'adattamento di CRPC a questo livello sostenuto di T, i ricercatori utilizzeranno un programma di dosaggio di 1 settimana e 1 settimana no.