급성 허혈성 뇌졸중에서 티로피반과 알테플라제 병용요법의 안전성 및 유효성 평가 연구 (RESET)

허혈성 뇌졸중은 인간의 건강을 심각하게 위협하는 높은 이환율, 사망률 및 장애를 가진 신경계의 흔한 질병입니다. 최신 글로벌 질병 부담 연구에 따르면 중국의 전체 평생 뇌졸중 위험은 39.9%로 세계 1위입니다. 즉, 5명 중 2명은 평생 동안 뇌졸중을 겪게 됩니다. 또한 뇌졸중은 중국에서 질병으로 인한 생명 손실의 첫 번째 원인이기도 합니다. 정맥 혈전용해술은 현재 AIS에 대한 가장 효과적인 치료 방법 중 하나이며, 일반적으로 사용되는 혈전용해제는 재조합 조직 플라스미노겐 활성제(rt-PA)입니다. 알테플라제를 이용한 정맥 혈전용해제의 재개통율은 약 50%에 달할 수 있지만, 실제 치료 시 환자의 약 1/3이 혈전용해제 치료 후 재폐색을 경험하여 신경학적 악화를 초래한다.

티로피반은 매우 효과적이고 가역적인 비펩티드 혈소판 표면 당단백질(GP) IIb/IIIa 수용체 길항제로서 피브리노겐과 혈소판 GP IIb/IIIa 수용체의 결합을 경쟁적으로 억제하고 혈소판 응집을 억제하며 출혈 시간을 연장하고 혈전증을 억제할 수 있습니다. 티로피반은 정맥주사 후 5분 이내에 혈소판 응집을 억제할 수 있으며 피크 도달 시간은 30분 미만이며 1시간 이내에 안정적인 혈장 농도에 도달할 수 있습니다. 짧은 반감기(1.4~1.8시간)로 인해 지속적인 투여가 필요하며 중단 4시간 후 환자의 약 50%에서 혈소판 응집이 회복됩니다. 따라서 tirofiban은 빠른 항혈소판 응집과 중단 후 혈소판 기능 회복이 빠른 특징을 가지고 있으며 혈전증을 예방하면서 출혈 사건의 위험을 크게 증가시키지 않습니다.

발병 시간이 혈전 용해 시간 범위 내에 있는 AIS 환자의 경우 예비 연구 결과 티로피반 염산염 주사와 정맥 혈전 용해 요법이 환자의 두개내 병변의 부피를 줄이고 환자의 신경학적 결손 증상을 정맥 혈전 용해보다 더 잘 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 단독 요법을 사용하는 경우와 병용 요법을 사용한 환자의 장기적인 신경학적 예후는 정맥 혈전용해 요법을 단독으로 사용한 경우보다 더 좋습니다. AIS에서 alteplase를 사용한 정맥 혈전 용해 후 여러 시점에서 티로피반의 효능을 관찰한 결과, 정맥 혈전 용해 2-12시간 후 티로피반이 신경 기능 개선에 가장 큰 이점이 있는 것으로 나타났습니다.

허혈성 뇌혈관 질환 치료에 대한 임상 경험의 축적과 중재적 요법의 개발 및 대중화로 재폐색 치료에서 경구용 항혈소판제의 몇 가지 단점, 즉 불충분한 항혈전 강도, 느린 발현 시간, '개성, 가난한 환자 순응도 및 기타 문제. 또한 안전성을 고려하여 현재 국내외 가이드라인에서는 정맥 혈전용해제 투여 후 24시간 이내에 항혈소판제 투여를 권장하지 않아 AIS의 치료 효과가 어느 정도 제한되고 있다. 재폐색의 병태생리학적 기전과 심혈관 분야에서의 티로피반 적용 경험을 참고하여 국내외 많은 전문가들이 티로피반 정맥 혈전용해제 및/또는 혈관내 치료 후 티로피반의 조기 적용에 대한 일련의 임상 연구를 진행하여 호전되었다. 재관통률과 재폐색을 감소시켜 우수한 안전성과 효능을 보여 다수의 진단 및 치료 가이드라인에서 확인되었습니다. 그러나 티로피반의 항혈소판제 효과는 AIS 치료에 있어 많은 임상경험과 다양한 임상연구를 통해 안전성과 유효성이 입증되었지만, AIS에 대한 임상적 유효성을 검증하기 위한 대규모 무작위대조임상시험은 없었다.

이번 임상 2상 연구는 발병 4.5시간 이내에 alteplase로 정맥 혈전 용해제를 투여받은 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 한다. 이 연구는 알테플라제를 이용한 정맥 혈전 용해 요법 후 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 위약과 비교하여 다양한 용량의 티로피반 염산염 염화나트륨 주사의 안전성과 효능을 평가하기 위한 것입니다.

포함 기준을 충족하지만 제외 기준을 충족하지 않는 피험자는 각각 티로피반 염산염 염화나트륨 주사 용량이 다른 2개 그룹과 위약 대조군 1개, 즉 그룹 1(티로피반 염산염 염화나트륨 주사)의 세 그룹으로 무작위로 나뉩니다. 그룹 0.25㎍/kg/분(0.005ml/kg/분); 그룹 2(0.4㎍/kg/분(0.008ml/kg/분)의 티로피반 염산염 염화나트륨 주사 그룹); 및 그룹 3(위약 0.9% 염화나트륨 주사).

피험자에게 혈전용해 종료 후 12시간 이내에 티로피반 또는 위약을 투여해야 합니다. 투여 종료 직후, 투여 종료 4시간 후, 투여 개시 후 48시간, 7일, 14일 경과 후, 투여 개시 후 90일까지 환자를 관찰하였다. 연구 종료점은 다음을 포함한다: 투여 시작 후 48시간 이내에 증상이 있는 두개내 출혈의 발생률(1차 안전 지수), 투여 시작 후 48시간 이내에 두개내 출혈 발생률(2차 안전 지수) 등, 투여 시작 후 90일(1차 효능 지수)에 수정된 Rankin 척도에서 mRS 0-1 점수를 가진 피험자 및 투여 시작 후 48시간, 7일 및 14일에 기준선으로부터 NIHSS 점수의 변화 값(2차 효능 지수) 효능지수) 등 알테플라제를 사용한 정맥 혈전용해 요법 후 급성 허혈성 뇌졸중 환자에서 위약과 비교한 다양한 용량의 티로피반 염산염 염화나트륨 주사의 안전성 및 효능이 종말점 지수의 통계적 분석에 의해 평가되었습니다.