Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tirofiban in Kombination mit Alteplase bei akutem ischämischem Schlaganfall (RESET)

Der ischämische Schlaganfall ist eine häufige Erkrankung des Nervensystems mit hoher Morbidität, Mortalität und Behinderung, die die menschliche Gesundheit ernsthaft bedroht. Laut der neuesten globalen Forschung zur Krankheitslast beträgt das lebenslange Schlaganfallrisiko in China insgesamt 39,9 % und liegt damit weltweit an erster Stelle, was bedeutet, dass etwa zwei von fünf Menschen in ihrem Leben einen Schlaganfall erleiden. Darüber hinaus ist Schlaganfall auch die häufigste Ursache für krankheitsbedingte Todesfälle in China. Die intravenöse Thrombolyse ist derzeit eine der wirksamsten Behandlungsmethoden für AIS, und das üblicherweise verwendete thrombolytische Medikament ist rekombinanter Gewebe-Plasminogen-Aktivator (rt-PA). Obwohl die Rekanalisationsrate der intravenösen Thrombolyse mit Alteplase etwa 50 % erreichen kann, kommt es bei der tatsächlichen Behandlung bei etwa 1/3 der Patienten zu einem erneuten Verschluss nach einer thrombolytischen Therapie, was zu einer neurologischen Verschlechterung führt.

Tirofiban ist ein hochwirksamer und reversibler nicht-peptidischer Antagonist des Thrombozytenoberflächen-Glykoproteins (GP) IIb/IIIa-Rezeptors, der die Bindung von Fibrinogen und des Thrombozyten-GP IIb/IIIa-Rezeptors kompetitiv hemmen, die Thrombozytenaggregation hemmen, die Blutungszeit verlängern und Thrombosen hemmen kann. Tirofiban kann die Thrombozytenaggregation innerhalb von 5 Minuten nach intravenöser Injektion mit einer Zeit bis zum Peak von < 30 Minuten hemmen und innerhalb von 1 Stunde eine stabile Plasmakonzentration erreichen. Aufgrund der kurzen Halbwertszeit (1,4–1,8 h) ist eine kontinuierliche Verabreichung erforderlich, und die Thrombozytenaggregation wird bei etwa 50 % der Patienten 4 h nach Absetzen wiederhergestellt. Daher hat Tirofiban die Eigenschaften einer schnellen Thrombozytenaggregation und einer schnellen Wiederherstellung der Thrombozytenfunktion nach Absetzen und erhöht das Risiko von Blutungsereignissen nicht signifikant, während es Thrombosen vorbeugt.

Bei AIS-Patienten, deren Einsetzen innerhalb des thrombolytischen Zeitfensters liegt, zeigten die Ergebnisse vorläufiger Untersuchungen, dass die Injektion von Tirofibanhydrochlorid in Kombination mit einer intravenösen thrombolytischen Therapie das Volumen der intrakraniellen Läsionen bei Patienten reduzieren und die Symptome neurologischer Defizite bei Patienten besser verbessern kann als eine intravenöse Thrombolyse Therapie allein, und die neurologischen Langzeitergebnisse von Patienten mit einer Kombinationstherapie sind besser als bei Patienten mit einer alleinigen intravenösen Thrombolysetherapie. Die Beobachtung der Wirksamkeit von Tirofiban zu verschiedenen Zeitpunkten nach intravenöser Thrombolyse mit Alteplase bei AIS zeigte, dass Tirofiban 2-12 Stunden nach intravenöser Thrombolyse den größten Nutzen bei der Verbesserung der neuralen Funktion hatte.

Mit der Anhäufung klinischer Erfahrung in der Behandlung von ischämischen zerebrovaskulären Erkrankungen und der Entwicklung und Popularisierung der interventionellen Therapie wurden einige Mängel oraler Thrombozytenaggregationshemmer bei der Behandlung von Reokklusion festgestellt, wie z. B. unzureichende antithrombotische Stärke, langsame Wirkungsdauer, Unterschiede bei den Patienten ' Individualität, schlechte Patienten-Compliance und andere Probleme. Darüber hinaus empfehlen aktuelle Leitlinien im In- und Ausland aus Sicherheitserwägungen die Gabe einer Thrombozytenaggregationshemmung nicht innerhalb von 24 Stunden nach intravenöser Thrombolyse, was die therapeutische Wirkung von AIS teilweise einschränkt. Basierend auf dem pathophysiologischen Mechanismus des Wiederverschlusses und unter Bezugnahme auf die Anwendungserfahrung von Tirofiban im kardiovaskulären Bereich haben viele Experten im In- und Ausland eine Reihe von klinischen Untersuchungen zur Verbesserung der frühen Anwendung von Tirofiban nach intravenöser thrombolytischer und/oder endovaskulärer Therapie durchgeführt die Rekanalisationsrate und reduziert den erneuten Verschluss, was eine gute Sicherheit und Wirksamkeit zeigt, was durch eine Reihe von Diagnose- und Behandlungsrichtlinien bestätigt wurde. Obwohl eine große Anzahl klinischer Erfahrungen und verschiedene klinische Forschungen die Sicherheit und Wirksamkeit der gerinnungshemmenden Wirkung von Tirofiban bei verschiedenen AIS-Behandlungen bewiesen haben, gab es keine randomisierte, kontrollierte klinische Studie mit großer Stichprobe, um seine klinische Wirksamkeit bei AIS zu bestätigen.

Dies ist eine klinische Studie der Phase 2, und die Probanden sind Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, die innerhalb von 4,5 Stunden nach Beginn eine intravenöse Thrombolyse mit Alteplase erhalten haben. Die Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Dosen von Tirofibanhydrochlorid-Natriumchlorid-Injektion im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall nach intravenöser thrombolytischer Therapie mit Alteplase bewerten.

Probanden, die die Einschlusskriterien, aber nicht die Ausschlusskriterien erfüllen, werden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen eingeteilt: zwei Gruppen mit unterschiedlichen Dosen von Tirofiban-Hydrochlorid-Natriumchlorid-Injektion bzw. eine Placebo-kontrollierte Gruppe, nämlich: Gruppe 1 (Tirofiban-Hydrochlorid-Natriumchlorid-Injektion Gruppe bei 0,25 μg/kg/min (0,005 ml/kg/min)); Gruppe 2 (Tirofibanhydrochlorid-Natriumchlorid-Injektionsgruppe mit 0,4 μg/kg/min (0,008 ml/kg/min)); und Gruppe 3 (Placebo 0,9 % Natriumchlorid-Injektion).

Es sollte sichergestellt werden, dass die Probanden Tirofiban oder Placebo innerhalb von 12 Stunden nach Ende der Thrombolyse erhalten. Die Patienten werden unmittelbar nach Verabreichungsende, 4 Stunden nach Verabreichungsende, 48 Stunden, 7 Tage und 14 Tage nach Verabreichungsbeginn beobachtet und bis zu 90 Tage nach Verabreichungsbeginn nachbeobachtet. Zu den Studienendpunkten gehören: die Inzidenz symptomatischer intrakranieller Blutungen innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Verabreichung (primärer Sicherheitsindex), die Inzidenz intrakranieller Blutungen innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Verabreichung (sekundärer Sicherheitsindex) usw., der Anteil von Probanden mit einem mRS-Score von 0–1 auf der modifizierten Rankin-Skala 90 Tage nach Beginn der Verabreichung (primärer Wirksamkeitsindex) und dem Wert der Änderung des NIHSS-Scores gegenüber dem Ausgangswert 48 Stunden, 7 und 14 Tage nach Beginn der Verabreichung (sekundärer Wirksamkeitsindex). Wirksamkeitsindex) usw. Die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener Dosen von Tirofibanhydrochlorid-Natriumchlorid-Injektion im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall nach intravenöser thrombolytischer Therapie mit Alteplase werden durch statistische Analyse der Endpunktindizes bewertet.