Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność tirofibanu w skojarzeniu z alteplazą w ostrym udarze niedokrwiennym (RESET)

Udar niedokrwienny mózgu jest powszechną chorobą układu nerwowego, charakteryzującą się dużą chorobowością, śmiertelnością i niepełnosprawnością, stanowiącą poważne zagrożenie dla zdrowia człowieka. Według najnowszych globalnych badań nad obciążeniem chorobami, całkowite ryzyko udaru w ciągu życia w Chinach wynosi 39,9%, zajmując pierwsze miejsce na świecie, co oznacza, że ​​około dwie osoby na pięć doznają udaru w ciągu swojego życia. Ponadto udar jest również pierwszą przyczyną utraty życia z powodu choroby w Chinach. Tromboliza dożylna jest obecnie jedną z najskuteczniejszych metod leczenia AIS, a powszechnie stosowanym lekiem trombolitycznym jest rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA). Chociaż stopień rekanalizacji w przypadku dożylnej trombolizy alteplazą może sięgać około 50%, w rzeczywistym leczeniu około 1/3 pacjentów doświadcza reokluzji po leczeniu trombolitycznym, co skutkuje pogorszeniem stanu neurologicznego.

Tirofiban jest wysoce skutecznym i odwracalnym niepeptydowym antagonistą receptora glikoproteiny powierzchniowej płytek krwi (GP) IIb/IIIa, który może kompetycyjnie hamować wiązanie fibrynogenu i płytkowego receptora GP IIb/IIIa, hamować agregację płytek krwi, wydłużać czas krwawienia i hamować zakrzepicę. Tirofiban może hamować agregację płytek krwi w ciągu 5 minut po wstrzyknięciu dożylnym, z czasem do osiągnięcia szczytu < 30 minut i osiągać stabilne stężenie w osoczu w ciągu 1 godziny. Ze względu na krótki okres półtrwania (1,4-1,8 h) wymagane jest ciągłe podawanie, a agregacja płytek krwi zostaje przywrócona u około 50% pacjentów po 4 godzinach od odstawienia. Dlatego tirofiban charakteryzuje się szybką agregacją płytek krwi i szybkim powrotem funkcji płytek krwi po odstawieniu i nie zwiększa istotnie ryzyka krwawień, jednocześnie zapobiegając zakrzepicy.

W przypadku pacjentów z AIS, u których czas wystąpienia mieści się w oknie czasowym leczenia trombolitycznego, wyniki badań wstępnych wykazały, że wstrzyknięcie chlorowodorku tirofibanu w połączeniu z dożylną terapią trombolityczną może zmniejszyć objętość zmian wewnątrzczaszkowych u pacjentów, lepiej złagodzić objawy ubytków neurologicznych u pacjentów niż dożylne leczenie trombolityczne samej terapii, a długoterminowe wyniki neurologiczne pacjentów stosujących terapię skojarzoną są lepsze niż w przypadku samej dożylnej terapii trombolitycznej. Obserwacja skuteczności tirofibanu w różnych punktach czasowych po dożylnej trombolizie alteplazą w AIS wykazała, że ​​tirofiban 2-12 godzin po dożylnej trombolizie miał największą korzyść w zakresie poprawy funkcji neuronów.

Wraz z gromadzeniem doświadczenia klinicznego w leczeniu niedokrwiennych chorób naczyń mózgowych oraz rozwojem i popularyzacją terapii interwencyjnej stwierdzono pewne niedostatki doustnych leków przeciwpłytkowych w leczeniu reokluzji, takie jak niewystarczająca siła przeciwzakrzepowa, długi czas działania, różnice w grupie chorych indywidualność, słaba zgodność pacjenta i inne problemy. Ponadto, ze względów bezpieczeństwa, aktualne wytyczne krajowe i zagraniczne nie zalecają stosowania terapii przeciwpłytkowej w ciągu 24 godzin po trombolizie dożylnej, co w pewnym stopniu ogranicza efekt terapeutyczny AIS. Opierając się na patofizjologicznym mechanizmie reokluzji i odwołując się do doświadczeń w stosowaniu tirofibanu w chorobach układu sercowo-naczyniowego, wielu ekspertów w kraju i za granicą przeprowadziło serię badań klinicznych dotyczących wczesnego stosowania tirofibanu po dożylnej terapii trombolitycznej i/lub wewnątrznaczyniowej w celu poprawy rekanalizacji i redukują reokluzję, wykazując dobre bezpieczeństwo i skuteczność, co zostało potwierdzone w szeregu wytycznych diagnostycznych i terapeutycznych. Jednakże, chociaż wiele doświadczeń klinicznych i różnych badań klinicznych dowiodło bezpieczeństwa i skuteczności działania przeciwpłytkowego tirofibanu w różnych metodach leczenia AIS, nie przeprowadzono randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego na dużej próbie, aby zweryfikować jego skuteczność kliniczną w AIS.

Jest to badanie kliniczne fazy 2, a uczestnikami są pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym, którzy otrzymali dożylne leczenie trombolityczne alteplazą w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia. Badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności różnych dawek iniekcji chlorowodorku tirofibanu chlorowodorku sodu w porównaniu z placebo u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu po dożylnym leczeniu trombolitycznym alteplazą.

Pacjenci, którzy spełniają kryteria włączenia, ale nie spełniają kryteriów wykluczenia, są losowo podzieleni na trzy grupy: dwie grupy otrzymujące różne dawki chlorowodorku tirofibanu do wstrzykiwań oraz jedną grupę kontrolną otrzymującą placebo, mianowicie: Grupa 1 (chlorowodorek tirofibanu do wstrzykiwań) grupa przy 0,25 μg/kg/min (0,005 ml/kg/min)); Grupa 2 (grupa iniekcji chlorowodorku tirofibanu z chlorkiem sodu w dawce 0,4 μg/kg/min (0,008 ml/kg/min)); i Grupa 3 (placebo 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań).

Należy upewnić się, że pacjentom podano tirofiban lub placebo w ciągu 12 godzin po zakończeniu trombolizy. Pacjentów obserwuje się bezpośrednio po zakończeniu podawania, 4 godziny po zakończeniu podawania, 48 godzin, 7 dni i 14 dni po rozpoczęciu podawania, a obserwację obserwuje się do 90 dni po rozpoczęciu podawania. Punkty końcowe badania obejmują: częstość występowania objawowego krwotoku śródczaszkowego w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia podawania (pierwszorzędowy wskaźnik bezpieczeństwa), częstość występowania krwotoku śródczaszkowego w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu podawania (drugorzędowy wskaźnik bezpieczeństwa) itp., odsetek osoby z wynikiem mRS 0-1 w zmodyfikowanej skali Rankina 90 dni po rozpoczęciu podawania (pierwszorzędowy wskaźnik skuteczności) oraz wartość zmiany wyniku NIHSS od wartości wyjściowej po 48 godzinach, 7 i 14 dniach od rozpoczęcia podawania (drugorzędowy wskaźnik wskaźnik skuteczności) itp. Bezpieczeństwo i skuteczność różnych dawek chlorowodorku tirofibanu do wstrzykiwań chlorowodorku sodu w porównaniu z placebo u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu po dożylnym leczeniu trombolitycznym alteplazą oceniano za pomocą analizy statystycznej wskaźników punktów końcowych.