Tutkimus, jossa arvioidaan tirofibaanin turvallisuutta ja tehoa yhdessä alteplaasin kanssa akuutissa iskeemisessä aivohalvauksessa (RESET)

Iskeeminen aivohalvaus on yleinen hermoston sairaus, jolla on korkea sairastuvuus, kuolleisuus ja vammaisuus ja joka uhkaa vakavasti ihmisten terveyttä. Viimeisimmän maailmanlaajuisen sairaustutkimuksen taakan mukaan kokonaiselinikäinen aivohalvausriski on Kiinassa 39,9 %, mikä tarkoittaa, että noin kaksi viidestä ihmisestä saa aivohalvauksen elämänsä aikana. Lisäksi aivohalvaus on myös ensimmäinen sairauksien vuoksi menetettyjen ihmishenkien syy Kiinassa. Laskimonsisäinen trombolyysi on tällä hetkellä yksi tehokkaimmista AIS:n hoitomenetelmistä, ja yleisesti käytetty trombolyyttinen lääke on rekombinantti kudosplasminogeeniaktivaattori (rt-PA). Vaikka alteplaasilla suoritetun suonensisäisen trombolyysin rekanalisaationopeus voi olla noin 50 %, varsinaisessa hoidossa noin 1/3 potilaista kokee uudelleentukoksen trombolyyttisen hoidon jälkeen, mikä johtaa neurologiseen heikkenemiseen.

Tirofibaani on erittäin tehokas ja palautuva ei-peptidinen verihiutaleiden pinnan glykoproteiini (GP) IIb/IIIa -reseptorin antagonisti, joka voi estää kilpailevasti fibrinogeenin ja verihiutaleiden GP IIb/IIIa -reseptorin sitoutumista, estää verihiutaleiden aggregaatiota, pidentää verenvuotoaikaa ja estää tromboosia. Tirofibaani voi estää verihiutaleiden aggregaatiota 5 minuutissa suonensisäisen injektion jälkeen, jolloin huippu saavutetaan < 30 minuuttia, ja saavuttaa vakaan plasmapitoisuuden 1 tunnissa. Lyhyen puoliintumisajan (1,4-1,8 h) vuoksi tarvitaan jatkuvaa antoa, ja verihiutaleiden aggregaatio palautuu noin 50 %:lla potilaista 4 tunnin kuluttua hoidon lopettamisesta. Siksi tirofibaanilla on nopea verihiutaleiden aggregaatio ja verihiutaleiden toiminnan nopea palautuminen hoidon lopettamisen jälkeen, eikä se lisää merkittävästi verenvuototapahtumien riskiä samalla, kun se estää tromboosia.

AIS-potilailla, joiden puhkeamisaika on trombolyyttisen aikaikkunan sisällä, alustavien tutkimusten tulokset osoittivat, että tirofibaanihydrokloridi-injektio yhdistettynä laskimonsisäiseen trombolyyttiseen hoitoon voi vähentää potilaiden kallonsisäisten leesioiden määrää ja parantaa potilaiden neurologisten vajaatoiminnan oireita paremmin kuin laskimonsisäinen trombolyyttinen lääke. yhdistelmähoitoa saaneiden potilaiden pitkäaikaiset neurologiset tulokset ovat parempia kuin pelkällä laskimonsisäisellä trombolyyttisellä hoidolla. Tirofibaanin tehon havainnointi eri ajankohtina alteplaasilla tehdyn laskimonsisäisen trombolyysin jälkeen AIS:ssä osoitti, että tirofibaanilla 2–12 tuntia laskimonsisäisen trombolyysin jälkeen oli suurin hyöty hermoston toiminnan parantamisessa.

Ikeemisten aivoverisuonisairauksien hoidosta saadun kliinisen kokemuksen kertymisen ja interventiohoidon kehittämisen ja yleistymisen myötä on löydetty joitakin puutteita suun kautta otetuissa verihiutalelääkkeissä uudelleentukoksen hoidossa, kuten riittämätön antitromboottinen voima, hidas puhkeamisaika, erot potilaissa. ' yksilöllisyys, huono potilasmyöntyvyys ja muut ongelmat. Lisäksi turvallisuussyistä nykyiset koti- ja ulkomaansuositukset eivät suosittele verihiutaleiden vastaisen hoidon antamista 24 tunnin sisällä suonensisäisen trombolyysin jälkeen, mikä rajoittaa jossain määrin AIS:n terapeuttista vaikutusta. Uudelleentukoksen patofysiologisen mekanismin perusteella ja viitaten tirofibaanin käyttökokemukseen sydän- ja verisuonialalla, monet asiantuntijat kotimaassa ja ulkomailla ovat tehneet sarjan kliinisiä tutkimuksia tirofibaanin varhaisesta käytöstä laskimonsisäisen trombolyyttisen ja/tai endovaskulaarisen hoidon jälkeen parantaakseen rekanalisointinopeus ja vähentää uudelleentukoksia, mikä osoittaa hyvää turvallisuutta ja tehoa, mikä on vahvistettu useissa diagnoosi- ja hoitoohjeissa. Vaikka lukuisat kliiniset kokemukset ja erilaiset kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet tirofibaanin verihiutaleita estävän vaikutuksen turvallisuuden ja tehokkuuden erilaisissa AIS-hoidoissa, ei ole tehty laaja-alaista satunnaistettua kontrolloitua kliinistä tutkimusta sen kliinisen tehon varmistamiseksi AIS:ssä.

Tämä on vaiheen 2 kliininen tutkimus, ja koehenkilöt ovat potilaita, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus ja jotka ovat saaneet suonensisäisen trombolyysin alteplaasilla 4,5 tunnin sisällä taudin alkamisesta. Tutkimuksen tarkoituksena on arvioida tirofibaanihydrokloridin natriumkloridi-injektion eri annosten turvallisuutta ja tehoa lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus suonensisäisen trombolyyttisen altepaasihoidon jälkeen.

Koehenkilöt, jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, mutta eivät täytä poissulkemiskriteerejä, jaetaan satunnaisesti kolmeen ryhmään: kahteen ryhmään, joissa on erilaiset annokset tirofibaanihydrokloridin natriumkloridi-injektiota, ja yhteen lumekontrolloituun ryhmään, tässä järjestyksessä: Ryhmä 1 (tirofibaanihydrokloridin natriumkloridi-injektio). ryhmä 0,25 μg/kg/min (0,005 ml/kg/min)); Ryhmä 2 (tirofibaanihydrokloridin natriumkloridin injektioryhmä 0,4 μg/kg/min (0,008 ml/kg/min)); ja ryhmä 3 (plasebo 0,9 % natriumkloridi-injektio).

On varmistettava, että koehenkilöille annetaan tirofibaania tai lumelääkettä 12 tunnin kuluessa trombolyysin päättymisestä. Potilaita tarkkaillaan välittömästi annon päättymisen jälkeen, 4 tuntia annon päättymisen jälkeen, 48 tuntia, 7 päivää ja 14 päivää annon aloittamisen jälkeen, ja niitä seurataan 90 päivään asti annon aloittamisen jälkeen. Tutkimuksen päätepisteitä ovat: oireisen intrakraniaalisen verenvuodon ilmaantuvuus 48 tunnin sisällä annon aloittamisesta (ensisijainen turvallisuusindeksi), kallonsisäisen verenvuodon ilmaantuvuus 48 tunnin sisällä annon aloittamisesta (sekundaarinen turvallisuusindeksi) jne. koehenkilöt, joiden mRS 0-1 -pistemäärä modifioidulla Rankin-asteikolla 90 päivää annon aloittamisen jälkeen (ensisijainen tehokkuusindeksi) ja NIHSS-pistemäärän muutoksen arvo lähtötasosta 48 tunnin, 7 ja 14 päivän kuluttua annon aloittamisesta (toissijainen tehokkuusindeksi) jne. Tirofibaanihydrokloridin natriumkloridi-injektion eri annosten turvallisuus ja tehokkuus lumelääkkeeseen verrattuna potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus suonensisäisen trombolyyttisen altepaasihoidon jälkeen, arvioidaan päätepisteindeksien tilastollisella analyysillä.