Studie hodnotící bezpečnost a účinnost tirofibanu v kombinaci s alteplázou u akutní ischemické mrtvice (RESET)

Ischemická cévní mozková příhoda je časté onemocnění nervového systému s vysokou nemocností, úmrtností a invaliditou, které vážně ohrožuje lidské zdraví. Podle nejnovějšího výzkumu globální zátěže nemocí je celkové celoživotní riziko mrtvice v Číně 39,9 %, což je první místo na světě, což znamená, že asi dva z pěti lidí prodělají během svého života mrtvici. Kromě toho je mozková mrtvice také první příčinou ztráty života v důsledku nemoci v Číně. Intravenózní trombolýza je v současnosti jednou z nejúčinnějších léčebných metod AIS a běžně používaným trombolytickým lékem je rekombinantní tkáňový aktivátor plazminogenu (rt-PA). I když míra rekanalizace intravenózní trombolýzy alteplázou může dosáhnout asi 50 %, ve skutečné léčbě asi u 1/3 pacientů dochází po trombolytické léčbě k reokluzi, což má za následek neurologické zhoršení.

Tirofiban je vysoce účinný a reverzibilní nepeptidový antagonista receptoru pro povrchový glykoprotein destiček (GP) IIb/IIIa, který může kompetitivně inhibovat vazbu fibrinogenu a destičkového receptoru GP IIb/IIIa, inhibovat agregaci destiček, prodlužovat dobu krvácení a inhibovat trombózu. Tirofiban může inhibovat agregaci krevních destiček během 5 minut po intravenózní injekci, s dobou do dosažení vrcholu < 30 minut, a dosáhnout stabilní plazmatické koncentrace během 1 hodiny. Vzhledem ke krátkému poločasu (1,4–1,8 h) je nutné kontinuální podávání a přibližně u 50 % pacientů se obnoví agregace krevních destiček 4 h po vysazení. Proto má tirofiban vlastnosti rychlé protidestičkové agregace a rychlého obnovení funkce destiček po vysazení a významně nezvyšuje riziko krvácivých příhod při prevenci trombózy.

U pacientů s AIS, jejichž čas nástupu je v rámci trombolytického časového okna, výsledky předběžného výzkumu ukázaly, že injekce tirofiban hydrochloridu v kombinaci s intravenózní trombolytickou terapií může snížit objem intrakraniálních lézí u pacientů, lépe zlepšit symptomy neurologického deficitu u pacientů než intravenózní trombolytikum samotnou terapii a dlouhodobé neurologické výsledky pacientů s kombinovanou terapií jsou lepší než u pacientů se samotnou intravenózní trombolytickou terapií. Sledování účinnosti tirofibanu v různých časových bodech po intravenózní trombolýze s alteplázou u AIS ukázalo, že tirofiban 2–12 hodin po intravenózní trombolýze měl největší přínos pro zlepšení neurální funkce.

S akumulací klinických zkušeností v léčbě ischemických cerebrovaskulárních onemocnění a rozvojem a popularizací intervenční terapie byly zjištěny některé nedostatky perorálních antiagregačních léků v léčbě reokluze, jako je nedostatečná antitrombotická síla, pomalý nástup účinku, rozdíly mezi pacienty ' individualita, špatná spolupráce pacienta a další problémy. Současné doporučené postupy doma i v zahraničí navíc z bezpečnostních důvodů nedoporučují podání protidestičkové terapie do 24 hodin po intravenózní trombolýze, což do určité míry omezuje terapeutický efekt AIS. Na základě patofyziologického mechanismu reokluze as odkazem na zkušenosti s aplikací tirofibanu v kardiovaskulární oblasti provedlo mnoho odborníků doma i v zahraničí řadu klinických výzkumů časné aplikace tirofibanu po intravenózní trombolytické a/nebo endovaskulární terapii ke zlepšení míra rekanalizace a snížení reokluze, vykazující dobrou bezpečnost a účinnost, což bylo potvrzeno řadou diagnostických a léčebných pokynů. Přestože však velké množství klinických zkušeností a různé klinické výzkumy prokázaly bezpečnost a účinnost protidestičkového účinku tirofibanu v různých léčbách AIS, neproběhla žádná randomizovaná kontrolovaná klinická studie s velkým počtem vzorků, která by ověřila jeho klinickou účinnost u AIS.

Toto je klinická studie fáze 2 a subjekty jsou pacienti s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří podstoupili intravenózní trombolýzu s alteplázou během 4,5 hodiny od začátku. Cílem studie je vyhodnotit bezpečnost a účinnost různých dávek injekčního roztoku chloridu sodného tirofibanu ve srovnání s placebem u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou po intravenózní trombolytické léčbě alteplázou.

Subjekty, které splňují kritéria pro zařazení, ale nesplňují kritéria pro vyloučení, jsou náhodně rozděleny do tří skupin: dvě skupiny s různými dávkami injekce tirofiban hydrochloridu chloridu sodného a jedna placebem kontrolovaná skupina, v tomto pořadí: Skupina 1 (injekce tirofiban hydrochloridu chloridu sodného skupina při 0,25 ug/kg/min (0,005 ml/kg/min)); Skupina 2 (skupina s injekcí tirofiban hydrochloridu sodného v dávce 0,4 μg/kg/min (0,008 ml/kg/min)); a Skupina 3 (placebo 0,9% injekce chloridu sodného).

Je třeba zajistit, aby subjektům byl podáván tirofiban nebo placebo do 12 hodin po ukončení trombolýzy. Pacienti jsou sledováni ihned po ukončení podávání, 4 hodiny po ukončení podávání, 48 hodin, 7 dní a 14 dní po zahájení podávání a sledováni až 90 dní po zahájení podávání. Cíle studie zahrnují: výskyt symptomatického intrakraniálního krvácení do 48 hodin po zahájení podávání (primární index bezpečnosti), výskyt intrakraniálního krvácení do 48 hodin po zahájení podávání (sekundární index bezpečnosti) atd., podíl subjekty se skóre mRS 0-1 na modifikované Rankinově stupnici 90 dní po začátku podávání (primární index účinnosti) a hodnotu změny skóre NIHSS od výchozí hodnoty za 48 hodin, 7 a 14 dní po zahájení podávání (sekundární index účinnosti) atd. Bezpečnost a účinnost různých dávek injekce tirofiban hydrochloridu chloridu sodného ve srovnání s placebem u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou po intravenózní trombolytické léčbě alteplázou se hodnotí statistickou analýzou indexů koncových bodů.