Исследование по оценке безопасности и эффективности тирофибана в комбинации с альтеплазой при остром ишемическом инсульте (RESET)

Ишемический инсульт — распространенное заболевание нервной системы с высокой заболеваемостью, смертностью и инвалидностью, серьезно угрожающее здоровью человека. Согласно последним исследованиям глобального бремени болезней, общий риск инсульта в течение жизни в Китае составляет 39,9%, занимая первое место в мире, а это означает, что примерно двое из каждых пяти человек перенесут инсульт в течение своей жизни. Кроме того, инсульт также является первой причиной потери жизни из-за болезни в Китае. В настоящее время внутривенный тромболизис является одним из наиболее эффективных методов лечения ПИС, а наиболее часто используемым тромболитическим препаратом является рекомбинантный тканевый активатор плазминогена (rt-PA). Хотя частота реканализации при внутривенном тромболизисе альтеплазой может достигать около 50%, при фактическом лечении около 1/3 пациентов испытывают реокклюзию после тромболитической терапии, что приводит к неврологическому ухудшению.

Тирофибан является высокоэффективным и обратимым непептидным антагонистом рецептора IIb/IIIa поверхностного гликопротеина тромбоцитов (GP), который может конкурентно ингибировать связывание фибриногена и рецептора GP IIb/IIIa тромбоцитов, ингибировать агрегацию тромбоцитов, продлевать время кровотечения и ингибировать тромбоз. Тирофибан может ингибировать агрегацию тромбоцитов в течение 5 мин после внутривенной инъекции, время достижения пика < 30 мин и достижение стабильной концентрации в плазме в течение 1 ч. Из-за короткого периода полувыведения (1,4-1,8 ч) требуется постоянное введение, а агрегация тромбоцитов восстанавливается примерно у 50% пациентов через 4 ч после отмены. Таким образом, тирофибан обладает характеристиками быстрой антитромбоцитарной агрегации и быстрого восстановления функции тромбоцитов после отмены и не увеличивает значительно риск кровотечений при предотвращении тромбоза.

Для пациентов с ПИС, у которых время начала находится в пределах тромболитического временного окна, результаты предварительных исследований показали, что инъекции тирофибана гидрохлорида в сочетании с внутривенной тромболитической терапией позволяют уменьшить объем внутричерепных поражений у пациентов, лучше улучшить симптомы неврологического дефицита у пациентов, чем внутривенные тромболитики. монотерапия, а долгосрочные неврологические исходы у пациентов с комбинированной терапией лучше, чем у пациентов с только внутривенной тромболитической терапией. Наблюдение за эффективностью тирофибана в различные моменты времени после внутривенного тромболизиса альтеплазой при ПИС показало, что тирофибан через 2-12 часов после внутривенного тромболизиса имел наибольшую пользу в улучшении нервной функции.

По мере накопления клинического опыта лечения ишемических цереброваскулярных заболеваний и развития и популяризации интервенционной терапии были выявлены некоторые недостатки пероральных антиагрегантов при лечении реокклюзии, такие как недостаточная антитромботическая сила, медленное начало действия, различия у больных ' индивидуальность, плохое соблюдение пациентом и другие проблемы. Кроме того, из соображений безопасности современные отечественные и зарубежные руководства не рекомендуют назначение антитромбоцитарной терапии в течение 24 часов после внутривенного тромболизиса, что в некоторой степени ограничивает терапевтический эффект АИС. Основываясь на патофизиологическом механизме реокклюзии и ссылаясь на опыт применения тирофибана при сердечно-сосудистых заболеваниях, многие специалисты в стране и за рубежом провели ряд клинических исследований по раннему применению тирофибана после внутривенной тромболитической и/или эндоваскулярной терапии для улучшения скорость реканализации и уменьшить повторную окклюзию, демонстрируя хорошую безопасность и эффективность, что было подтверждено рядом рекомендаций по диагностике и лечению. Однако, несмотря на то, что большой клинический опыт и различные клинические исследования доказали безопасность и эффективность антитромбоцитарного действия тирофибана при различных видах лечения АИС, рандомизированных контролируемых клинических испытаний с большой выборкой для проверки его клинической эффективности при АИС не проводилось.

Это клиническое исследование фазы 2, и субъектами являются пациенты с острым ишемическим инсультом, которые получили внутривенный тромболизис с альтеплазой в течение 4,5 часов от начала заболевания. Исследование предназначено для оценки безопасности и эффективности различных доз инъекций тирофибана гидрохлорида натрия хлорида по сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом после внутривенной тромболитической терапии альтеплазой.

Субъектов, которые соответствуют критериям включения, но не соответствуют критериям исключения, случайным образом делят на три группы: две группы с различными дозами инъекции тирофибана гидрохлорида натрия хлорида и одна плацебо-контролируемая группа, соответственно, а именно: Группа 1 (инъекция тирофибана гидрохлорида натрия хлорида). группа по 0,25 мкг/кг/мин (0,005 мл/кг/мин)); Группа 2 (группа инъекций тирофибана гидрохлорида хлорида натрия в дозе 0,4 мкг/кг/мин (0,008 мл/кг/мин)); и группа 3 (плацебо 0,9% инъекция хлорида натрия).

Следует убедиться, что субъекты получают тирофибан или плацебо в течение 12 часов после окончания тромболизиса. Пациенты наблюдаются сразу после окончания введения, через 4 часа после окончания введения, через 48 часов, 7 дней и 14 дней после начала введения и наблюдаются до 90 дней после начала введения. К конечным точкам исследования относятся: частота симптоматических внутричерепных кровоизлияний в течение 48 ч после начала введения (первичный индекс безопасности), частота внутричерепных кровоизлияний в течение 48 ч после начала введения (вторичный индекс безопасности) и др., доля у субъектов с оценкой mRS 0–1 по модифицированной шкале Рэнкина через 90 дней после начала введения (первичный индекс эффективности) и величиной изменения балла NIHSS от исходного уровня через 48 часов, 7 и 14 дней после начала введения (вторичная индекс эффективности) и др. Безопасность и эффективность различных доз инъекций тирофибана гидрохлорида натрия хлорида по сравнению с плацебо у пациентов с острым ишемическим инсультом после внутривенной тромболитической терапии альтеплазой оценивают путем статистического анализа индексов конечных точек.