Uno studio che valuta la sicurezza e l'efficacia di tirofiban in combinazione con Alteplase nell'ictus ischemico acuto (RESET)

L'ictus ischemico è una malattia comune del sistema nervoso, con elevata morbilità, mortalità e disabilità, che minaccia seriamente la salute umana. Secondo l'ultima ricerca globale sul carico di malattie, il rischio complessivo di ictus nel corso della vita in Cina è del 39,9%, al primo posto nel mondo, il che significa che circa due persone su cinque subiranno un ictus nel corso della loro vita. Inoltre, l'ictus è anche la prima causa di morte per malattia in Cina. La trombolisi endovenosa è attualmente uno dei metodi di trattamento più efficaci per l'AIS e il farmaco trombolitico comunemente usato è l'attivatore tissutale del plasminogeno ricombinante (rt-PA). Sebbene il tasso di ricanalizzazione della trombolisi endovenosa con alteplase possa raggiungere circa il 50%, nel trattamento effettivo, circa 1/3 dei pazienti presenta una riocclusione dopo la terapia trombolitica, con conseguente deterioramento neurologico.

Il tirofiban è un antagonista del recettore della glicoproteina di superficie piastrinica (GP) IIb/IIIa non peptidico altamente efficace e reversibile, che può inibire in modo competitivo il legame del fibrinogeno e del recettore piastrinico GP IIb/IIIa, inibire l'aggregazione piastrinica, prolungare il tempo di sanguinamento e inibire la trombosi. Il tirofiban può inibire l'aggregazione piastrinica entro 5 minuti dall'iniezione endovenosa, con un tempo di picco < 30 minuti, e raggiungere una concentrazione plasmatica stabile entro 1 ora. A causa della breve emivita (1,4-1,8 ore), è necessaria una somministrazione continua e l'aggregazione piastrinica viene ripristinata in circa il 50% dei pazienti 4 ore dopo l'interruzione. Pertanto, il tirofiban ha le caratteristiche di una rapida aggregazione antipiastrinica e di un rapido recupero della funzione piastrinica dopo l'interruzione e non aumenta significativamente il rischio di eventi emorragici prevenendo la trombosi.

Per i pazienti con AIS il cui tempo di insorgenza è all'interno della finestra temporale della trombolitica, i risultati della ricerca preliminare hanno mostrato che l'iniezione di tirofiban cloridrato combinata con la terapia trombolitica per via endovenosa può ridurre il volume delle lesioni intracraniche nei pazienti, migliorare meglio i sintomi dei deficit neurologici nei pazienti rispetto alla terapia trombolitica per via endovenosa sola terapia e gli esiti neurologici a lungo termine dei pazienti con terapia combinata sono migliori di quelli con sola terapia trombolitica per via endovenosa. L'osservazione dell'efficacia del tirofiban in diversi momenti dopo la trombolisi endovenosa con alteplase nell'AIS ha mostrato che il tirofiban 2-12 ore dopo la trombolisi endovenosa ha avuto il massimo beneficio nel migliorare la funzione neurale.

Con l'accumulo di esperienza clinica nel trattamento delle malattie cerebrovascolari ischemiche e lo sviluppo e la divulgazione della terapia interventistica, sono state riscontrate alcune carenze dei farmaci antipiastrinici orali nel trattamento della riocclusione, come forza antitrombotica insufficiente, tempo di insorgenza lento, differenze nei pazienti ' individualità, scarsa compliance del paziente e altri problemi. Inoltre, per motivi di sicurezza, le attuali linee guida in patria e all'estero sconsigliano la somministrazione di terapia antipiastrinica entro 24 ore dalla trombolisi endovenosa, il che limita in una certa misura l'effetto terapeutico dell'AIS. Sulla base del meccanismo fisiopatologico della riocclusione e riferendosi all'esperienza applicativa del tirofiban in campo cardiovascolare, molti esperti in patria e all'estero hanno condotto una serie di ricerche cliniche sull'applicazione precoce del tirofiban dopo terapia trombolitica e/o endovenosa per migliorare il tasso di ricanalizzazione e ridurre la riocclusione, mostrando una buona sicurezza ed efficacia, che è stata affermata da una serie di linee guida di diagnosi e trattamento. Tuttavia, sebbene un gran numero di esperienze cliniche e varie ricerche cliniche abbiano dimostrato la sicurezza e l'efficacia dell'effetto antipiastrinico del tirofiban in diversi trattamenti per l'AIS, non sono stati condotti studi clinici controllati randomizzati su un ampio campione per verificarne l'efficacia clinica nell'AIS.

Questo è uno studio clinico di fase 2 e i soggetti sono pazienti con ictus ischemico acuto che hanno ricevuto trombolisi endovenosa con alteplase entro 4,5 ore dall'esordio. Lo studio ha lo scopo di valutare la sicurezza e l'efficacia di diverse dosi di iniezione di cloruro di sodio tirofiban cloridrato rispetto al placebo in pazienti con ictus ischemico acuto dopo terapia trombolitica endovenosa con alteplase.

I soggetti che soddisfano i criteri di inclusione ma non soddisfano i criteri di esclusione vengono divisi casualmente in tre gruppi: due gruppi con dosi diverse di tirofiban cloridrato iniezione di cloruro di sodio e un gruppo controllato con placebo, rispettivamente, vale a dire: Gruppo 1 (tirofiban cloridrato iniezione di cloruro di sodio gruppo a 0,25 μg/kg/min (0,005 ml/kg/min)); Gruppo 2 (gruppo iniezione tirofiban cloridrato cloruro di sodio a 0,4 μg/kg/min (0,008 ml/kg/min)); e Gruppo 3 (placebo 0,9% iniezione di cloruro di sodio).

Dovrebbe essere garantito che ai soggetti venga somministrato tirofiban o placebo entro 12 ore dalla fine della trombolisi. I pazienti vengono osservati immediatamente dopo la fine della somministrazione, 4 ore dopo la fine della somministrazione, 48 ore, 7 giorni e 14 giorni dopo l'inizio della somministrazione e seguiti fino a 90 giorni dopo l'inizio della somministrazione. Gli endpoint dello studio includono: l'incidenza di emorragia intracranica sintomatica entro 48 ore dall'inizio della somministrazione (indice di sicurezza primario), l'incidenza di emorragia intracranica entro 48 ore dall'inizio della somministrazione (indice di sicurezza secondario), ecc., la proporzione di soggetti con punteggio mRS 0-1 sulla scala Rankin modificata 90 giorni dopo l'inizio della somministrazione (indice primario di efficacia) e il valore della variazione del punteggio NIHSS rispetto al basale a 48 ore, 7 e 14 giorni dopo l'inizio della somministrazione (indice secondario indice di efficacia), ecc. La sicurezza e l'efficacia di diverse dosi di tirofiban cloridrato sodio cloruro iniettabile rispetto al placebo in pazienti con ictus ischemico acuto dopo terapia trombolitica endovenosa con alteplase sono valutate mediante analisi statistica degli indici di endpoint.