Un estudio que evalúa la seguridad y la eficacia de tirofibán en combinación con alteplasa en el accidente cerebrovascular isquémico agudo (RESET)

El accidente cerebrovascular isquémico es una enfermedad común del sistema nervioso, con alta morbilidad, mortalidad y discapacidad, que amenaza seriamente la salud humana. Según la última investigación sobre la carga mundial de enfermedades, el riesgo general de sufrir un accidente cerebrovascular en China es del 39,9%, ocupando el primer lugar en el mundo, lo que significa que aproximadamente dos de cada cinco personas sufrirán un accidente cerebrovascular en su vida. Además, el accidente cerebrovascular también es la primera causa de muerte por enfermedad en China. La trombólisis intravenosa es uno de los métodos de tratamiento más efectivos para el AIS en la actualidad, y el fármaco trombolítico comúnmente utilizado es el activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA). Aunque la tasa de recanalización de la trombólisis intravenosa con alteplasa puede alcanzar alrededor del 50 %, en el tratamiento real, aproximadamente 1/3 de los pacientes experimentan reoclusión después de la terapia trombolítica, lo que resulta en un deterioro neurológico.

El tirofibán es un antagonista del receptor de la glicoproteína (GP) IIb/IIIa de la superficie de las plaquetas no peptídico y reversible que puede inhibir competitivamente la unión del fibrinógeno y el receptor de la GP IIb/IIIa de las plaquetas, inhibir la agregación plaquetaria, prolongar el tiempo de sangrado e inhibir la trombosis. Tirofiban puede inhibir la agregación plaquetaria dentro de los 5 minutos posteriores a la inyección intravenosa, con un tiempo máximo de < 30 minutos, y lograr una concentración plasmática estable dentro de 1 hora. Debido a la vida media corta (1,4-1,8 h), se requiere una administración continua y la agregación plaquetaria se restablece en aproximadamente el 50 % de los pacientes 4 h después de la suspensión. Por lo tanto, tirofibán tiene las características de una rápida agregación antiplaquetaria y una rápida recuperación de la función plaquetaria después de la interrupción, y no aumenta significativamente el riesgo de eventos hemorrágicos mientras previene la trombosis.

Para los pacientes con AIS cuyo tiempo de inicio está dentro de la ventana de tiempo trombolítico, los resultados de la investigación preliminar mostraron que la inyección de clorhidrato de tirofibán combinada con la terapia trombolítica intravenosa puede reducir el volumen de las lesiones intracraneales en los pacientes, mejorar mejor los síntomas de los déficits neurológicos en los pacientes que los trombolíticos intravenosos. terapia sola, y los resultados neurológicos a largo plazo de los pacientes con terapia combinada son mejores que aquellos con terapia trombolítica intravenosa sola. La observación de la eficacia del tirofibán en diferentes momentos después de la trombólisis intravenosa con alteplasa en AIS mostró que el tirofibán 2-12 horas después de la trombólisis intravenosa tuvo el mayor beneficio en la mejora de la función neural.

Con la acumulación de experiencia clínica en el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares isquémicas y el desarrollo y popularización de la terapia intervencionista, se han encontrado algunas deficiencias de los antiagregantes plaquetarios orales en el tratamiento de la reoclusión, como fuerza antitrombótica insuficiente, tiempo de inicio lento, diferencias en los pacientes ' individualidad, pobre cumplimiento del paciente y otros problemas. Además, debido a consideraciones de seguridad, las pautas actuales en el país y en el extranjero no recomiendan la administración de terapia antiplaquetaria dentro de las 24 horas posteriores a la trombólisis intravenosa, lo que limita en cierta medida el efecto terapéutico de AIS. Con base en el mecanismo fisiopatológico de la reoclusión y haciendo referencia a la experiencia de aplicación de tirofibán en el campo cardiovascular, muchos expertos nacionales y extranjeros han llevado a cabo una serie de investigaciones clínicas sobre la aplicación temprana de tirofibán después de la terapia trombolítica intravenosa y/o endovascular para mejorar la tasa de recanalización y reducir la reoclusión, mostrando una buena seguridad y eficacia, lo que ha sido afirmado por una serie de guías de diagnóstico y tratamiento. Sin embargo, aunque una gran cantidad de experiencia clínica y diversas investigaciones clínicas han demostrado la seguridad y eficacia del efecto antiagregante plaquetario de tirofibán en diferentes tratamientos de AIS, no se ha realizado ningún ensayo clínico controlado aleatorio de muestra grande para verificar su eficacia clínica en AIS.

Este es un estudio clínico de fase 2 y los sujetos son pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo que han recibido trombólisis intravenosa con alteplasa dentro de las 4,5 horas posteriores al inicio. El estudio tiene como objetivo evaluar la seguridad y la eficacia de diferentes dosis de inyección de cloruro sódico de clorhidrato de tirofibán en comparación con el placebo en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo después de la terapia trombolítica intravenosa con alteplasa.

Los sujetos que cumplen los criterios de inclusión pero no cumplen los criterios de exclusión se dividen aleatoriamente en tres grupos: dos grupos con diferentes dosis de inyección de cloruro sódico de clorhidrato de tirofibán y un grupo controlado con placebo, respectivamente, a saber: Grupo 1 (inyección de cloruro sódico de clorhidrato de tirofibán grupo a 0,25 μg/kg/min (0,005 ml/kg/min)); Grupo 2 (grupo de inyección de cloruro sódico de clorhidrato de tirofibán a 0,4 μg/kg/min (0,008 ml/kg/min)); y Grupo 3 (placebo con inyección de cloruro de sodio al 0,9 %).

Se debe garantizar que los sujetos reciban tirofibán o placebo dentro de las 12 horas posteriores al final de la trombólisis. Los pacientes son observados inmediatamente después del final de la administración, 4 horas después del final de la administración, 48 horas, 7 días y 14 días después del inicio de la administración, y seguidos hasta 90 días después del inicio de la administración. Los criterios de valoración del estudio incluyen: la incidencia de hemorragia intracraneal sintomática dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la administración (índice de seguridad primario), la incidencia de hemorragia intracraneal dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la administración (índice de seguridad secundario), etc., la proporción de sujetos con puntuación mRS 0-1 en la escala de Rankin modificada 90 días después del inicio de la administración (índice de eficacia primario), y el valor de cambio en la puntuación NIHSS desde el inicio a las 48 horas, 7 y 14 días después del inicio de la administración (índice secundario índice de eficacia), etc. La seguridad y la eficacia de las diferentes dosis de inyección de cloruro sódico de clorhidrato de tirofibán en comparación con el placebo en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo después de la terapia trombolítica intravenosa con alteplasa se evalúan mediante el análisis estadístico de los índices de valoración.