비소세포폐암 및 흑색종 환자의 Camu-Camu Prebiotic 및 면역관문억제
비소세포폐암 및 흑색종 환자를 대상으로 카무카무 프리바이오틱 및 면역 체크포인트 억제의 1상 시험
연구 개요
상세 설명
면역관문억제제(ICI)는 이제 진행성 또는 절제 불가능한 비소세포폐암(NSCLC) 및 전이성 흑색종 환자를 위한 백본 요법을 대표합니다. 그러나 소수의 환자만이 지속적인 완전 반응을 얻습니다.
PD-L1(Programmed Death Ligand-1) 발현 수준이 50% 미만인 진행성 NSCLC 환자의 경우 치료 표준은 펨브롤리주맙 + 백금 이중 화학요법이며 2년 전체 생존(OS)은 46%에 이릅니다. 진행성 흑색종 환자의 경우 항CTLA-4(이필리무맙)와 항PD-1(니볼루맙)의 조합이 주요 치료 표준 옵션입니다. 니볼루맙 + 이필리무맙 그룹의 병용 요법을 평가하는 진행성 흑색종 환자에 대한 연구에서, 5년째 OS는 니볼루맙 + 이필리무맙 그룹에서 52%, 니볼루맙 그룹에서 44%인 반면, 이필리무맙 그룹에서는 26%였습니다.
ICI 결과의 이러한 개선에도 불구하고 이러한 생존율과 반응률은 차선책으로 남아 있으므로 ICI 효능을 안전하게 증가시키거나 ICI 내성을 역전시키기 위한 전략을 개발하는 것은 충족되지 않은 임상적 요구를 나타냅니다. 더욱이, 현재 표준 치료 ICI에서 진행 중인 환자를 위한 이용 가능한 옵션이 없습니다. 최근의 전임상 연구는 ICI 효능을 향상시키는 장내 미생물의 역할을 입증했으며, 따라서 장내 미생물을 조절하려는 노력은 연구의 활발한 영역입니다. 실제로, 분변 미생물 이식(FMT)으로 장내 미생물군 조절을 평가하는 2상 I 임상 연구에서 과거 대조군에 비해 객관적인 반응률이 증가한 것으로 나타났습니다. 또한 8,000명 이상의 환자(NSCLC 및 흑색종 환자 포함)에 대한 연구에서 ICI를 받는 환자에서 항생제(ATB)의 독립적이고 부정적인 역할을 확인했으며, 장내 미생물군집의 중요한 역할을 더욱 검증했습니다.
따라서 장내 마이크로바이옴의 조절이 ICI 효능을 향상시키는 유망한 치료 전략임을 나타냅니다. FMT 외에 프리바이오틱 물질(장내 미생물군을 긍정적으로 변화시키는 화합물)은 장내 미생물군을 조절하는 신뢰할 수 있고 안전한 방법입니다. 데이터는 Myrciaria dubia라고도 알려진 베리 Camu Camu(CC)가 전임상 모델에서 대사 장애를 완화하고 ICI 효능을 향상시키는 것으로 나타난 박테리아인 Akkermansia muciniphila를 풍부하게 하는 프리바이오틱 잠재력을 가지고 있음을 시사합니다. 우리의 전임상 연구는 CC 경구 보충이 종양 크기를 상당히 감소시켰고 두 가지 마우스 종양 모델인 MCA-205(항 PD-1 민감성) 및 E0771(항 PD-1 내성). 종양 미세환경(TME) 및 T 세포 고갈의 유세포 분석 및 RNA seq 분석은 CC의 항종양 효과가 CD8+ T 세포에 의존한다는 것을 보여주었습니다. 더욱이, CC 보충은 항-PD-1 내성 종양을 항-PD-1-민감성 종양으로 변형시킬 수 있었다. ATB 투여는 CC 활성을 억제하여 CC의 활성이 장내 미생물 군집에 의존한다는 것을 증명했습니다. 뮤린 배설물 샘플의 16S rRNA 프로파일링은 CC가 박테리아 다양성과 유익한 박테리아의 농축을 증가시켰음을 보여주었습니다.
CC는 천연 프리바이오틱으로 처방전 없이 구입할 수 있으며 비만(NCT04130321) 및 HIV(NCT04058392)에 대한 인간 임상 시험에 대해 승인되었습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Wiam Belkaid, PhD
- 전화번호: 514-836-3273
- 이메일: wiam.belkaid.chum@ssss.gouv.qc.ca
연구 연락처 백업
- 이름: Arielle Elkrief, MD
- 전화번호: 514-890-8000
- 이메일: arielle.elkrief.med@ssss.gouv.qc.ca
연구 장소
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Quebec
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Longueuil, Quebec, 캐나다, J4V 2H2
- 모병
- CISSS de la Montérégie-Centre- Hôpital Charles-Le Moyne
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수석 연구원:
- Nathalie Daaboul, MD
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Montreal, Quebec, 캐나다, H3T 1E2
- 모병
- Jewish General Hospital
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수석 연구원:
- Wilson Miller, MD
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Montréal, Quebec, 캐나다, H2X 3E4
- 모병
- Centre Hospitalier de l'Universite de Montreal (CHUM)
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연락하다:
- Wiam Belkaid, PhD
- 전화번호: 514-836-3273
- 이메일: wiam.belkaid.chum@ssss.gouv.qc.ca
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연락하다:
- Arielle Elkrief, MD
- 전화번호: 514-890-8000
- 이메일: arielle.elkrief.med@ssss.gouv.qc.ca
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수석 연구원:
- Bertrand Routy, MD, PhD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 서명된 정보에 입각한 동의서
- 18세 이상
- 다음 조직학적으로 확인된 진단 중 하나**
- 사전 항-PD1 치료 없음(코호트 3의 환자 제외)
- RECIST 1.1에 따라 평가 가능한 질병;
- 0-2의 ECOG 수행 상태;
- 캡슐 섭취 능력;
- 생리학적 용량으로 전신 스테로이드를 투여받는 환자는 용량이 매일 10mg 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량을 초과하지 않는 경우 등록이 허용됩니다.
- 가임 여성에 대한 음성 임신 테스트; 그리고
임신의 위험이 존재하는 경우 연구 기간 내내 그리고 마지막 치료 투여 후 최소 60일 동안 남성과 여성 피험자 모두에 대해 매우 효과적인 피임법(성공률이 97% 이상인 모든 방법)
- a.코호트 1: PD-L1 발현이 50% 미만인 IV기 또는 절제 불가능한 NSCLC(편평 세포 암종 포함) 환자로서 백금-이중 화학요법과 병용하여 항-PD-1로 치료할 예정인 환자 b.코호트 2: 치료되지 않은 IV기 또는 절제 불가능한 피부 흑색종, 말단 또는 점막 흑색종을 갖고 단일 제제 항-PD-1 요법으로 치료할 예정인 환자 i. 이전에 BRAF 표적 제제(BRAF 억제 +/- MEK 억제)로 치료받은 환자는 등록이 허용됩니다. ii. 원발성이 알려지지 않은 흑색종 환자는 등록이 허용됩니다. 치료 종양 전문의 및 스폰서의 재량에 따른 알려지지 않은 원발성 흑색종 진단 c. 코호트 3: 이미 표준 치료 ICI(단일 제제 항 PD- 1 또는 병용 항-CTLA-4 + 항-PD-1) i. 원발성이 알려지지 않은 흑색종 환자는 등록이 허용됩니다. 치료하는 종양 전문의와 PI의 재량에 따라 원발성이 알려지지 않은 흑색종 진단.
제외 기준
- 임신 또는 모유 수유 중이거나, 스크리닝 방문에서 시작하여 시험 치료의 마지막 투약 후 120일까지 시험의 예상 기간 내에 아이를 임신 또는 출산할 것으로 예상되는 경우,
중증 면역결핍(예: 이식) 또는 스폰서의 재량에 따라 전신 스테로이드 요법(>10mg 프레드니손 또는 이에 상응하는 것) 또는 다른 형태의 능동적 면역억제 요법을 받는 것;
ㅏ. HAART에 있고 감지할 수 없는 바이러스 부하가 있는 잘 통제된 HIV 환자는 등록이 허용됩니다.
- 프로바이오틱스 사용. 프로바이오틱스는 CC 투여 최소 2주 전에 중단되어야 하며 환자는 면역 요법 치료 과정 동안 프로바이오틱스를 복용할 수 없습니다.
- 프리바이오틱스를 포함한 천연 보충제 사용. 프리바이오틱스는 CC 투여 최소 2주 전에 중단되어야 하며 환자는 면역요법 치료 과정 동안 다른 프리바이오틱스를 복용하는 것이 허용되지 않습니다.
연구 등록 2주 이내에 항생제 사용;
ㅏ. 환자가 CC 치료 중에 항생제가 필요한 경우 연구에 계속 참여할 수 있습니다.
- 연구 중에 다른 형태의 전신 항신생물 요법이 필요할 것으로 예상되는 경우(방사선 요법은 허용됨)
작년에 항종양 치료가 필요한 악성 종양의 알려진 병력이 있습니다.
ㅏ. 참고: 이 시간 요건은 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 표재성 방광암, 자궁경부암, 유방암, 흑색종 또는 기타 원위치 암을 포함한 원위치 암의 성공적인 최종 절제술을 받은 환자에게는 적용되지 않습니다.
- 증상이 있는 중추신경계(CNS) 전이
- 연수막 침범(MRI/CT 영상화 및/또는 양성 CSF 세포검사에서 연수막 강화);
전신 스테로이드 또는 면역억제제가 필요한 조절되지 않는 자가면역 질환이 있는 경우
ㅏ. 백반증, 제1형 당뇨병, 하시모토병으로 인한 갑상선 기능 저하증이 잘 조절된 환자, 소아 천식/아토피가 해결된 환자는 등록이 허용됩니다.
- 스테로이드 또는 현재 폐렴이 필요한 (비감염성) 폐렴의 병력.
- 심혈관 기능 장애 또는 임상적으로 유의미한 심혈관 질환(치료가 필요한 조절되지 않는 울혈성 심부전(NYHA 등급 > 3), 조절되지 않는 고혈압, 급성 심근 심장 허혈 또는 연구 시작 전 < 2개월의 불안정 협심증 및 중증 심장 부정맥), 활성 염증성 장 질환.
- 활동성 신장 질환/중증 만성 신장 또는 간 질환 또는 후원자의 재량에 따라 화학 요법의 안전한 투여를 방해하는 혈액학적 혈액 검사 변경.
- 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있는 경우
환자는 치료의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 생백신을 받았습니다.
ㅏ. 참고: 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 비활성화 독감 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: Flu-Mist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다. COVID-19 예방접종은 생백신이 아니며 허용됩니다.
- 시험 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 정신과적 또는 약물 남용 장애를 알고 있음
- 스폰서의 재량에 따라 알려진 생명을 위협하거나 CC에 대한 심각한 알레르기
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 표준 치료 ICI에 추가된 Camu-camu(개입)
Camu-camu(개입)는 다음에서 표준 치료 ICI에 추가됩니다. 집단 1. 진행성 NSCLC 환자의 경우 치료는 CC와 조합된 의사 선택 백금-이중 화학요법과 조합된 단일 제제 pembrolizumab으로 구성됩니다. 코호트 2. 진행성 피부 흑색종 환자의 경우, 치료는 치료 의사의 재량에 따라 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙의 단일 제제 항-PD-1로 구성될 것입니다. 코호트 3. 진행성 질환(PD)을 경험하는 표준 치료 ICI(단일 제제 항 PD-1 또는 항 CTLA-4 + 항 PD-1 조합)를 받는 진행성 흑색종 환자의 경우 현재 요법은 변경되지 않고 계속됩니다. 그들은 3개월 동안 또는 진행이 더 일찍 발생하는 경우 진행이 확인될 때까지 1500mg의 CC를 투여받게 됩니다. |
NSCLC 및 흑색종 환자에서 ICI와 함께 CC 프리바이오틱의 안전성 및 내약성 평가
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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NSCLC 및 흑색종 환자의 치료 관련 부작용(안전성 및 내약성) 발생률
기간: 매 주기가 끝날 때(각 주기는 ICI 치료에 따라 21일 또는 28일) 질병이 진행될 때까지, 이후 매 3개월마다(최대 총 2년 동안)
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Safety Analysis Dataset에서 CamuCamu 관리의 안전성. 안전성 평가는 안전성 분석 데이터 세트에서 AE, SAE, 중단으로 이어지는 AE 및 사망의 발생률을 기반으로 합니다. 치료 관련 부작용은 NCI CTCAE v5.0에 따라 등급이 매겨집니다. NSCLC 및 흑색종 환자에서 ICI에 더하여 CC 프리바이오틱의 다음 평가변수를 기반으로 합니다.
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매 주기가 끝날 때(각 주기는 ICI 치료에 따라 21일 또는 28일) 질병이 진행될 때까지, 이후 매 3개월마다(최대 총 2년 동안)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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RECIST 기준에 따른 NSCLC 및 흑색종 코호트의 객관적 반응률.
기간: 3개월 및 6개월, 그 후 12개월 및 최대 2년
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흑색종 환자에서 단일 제제 항 PD-1과 병용하여 CC의 예비 활성을 평가하고 진행성 NSCLC 환자에서 항 PD-1 및 화학요법과 병용하여 ORR(ORR; 완전 iRECIST 및 RECIST 기준에 따른 응답 + 부분 응답). 객관적 반응률(ORR)은 RECIST v1.1을 기준으로 iRECIST에서 평가한 바와 같이 최고 종합 반응(BOR)이 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)인 NSCLC 및 흑색종 환자의 비율로 정의됩니다. BOR은 후속 치료 전 마지막 종양 평가까지 첫 번째 투여 날짜 사이에 기록된 전체 연구에 대한 최상의 반응 지정으로 정의됩니다. BOR 평가에 포함된 CR 또는 PR 결정은 반응 기준이 처음 충족된 후 최소 4주 후에 수행된 두 번째 스캔으로 확인되어야 합니다. |
3개월 및 6개월, 그 후 12개월 및 최대 2년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Bertrand Routy, MD, PhD, Centre Hospitalier de l'Universite de Montreal (CHUM)
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
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