당뇨병성 심근병증 및 심부전

T1D는 여전히 DCM의 주요 원인입니다. 장기 목표는 DCM으로 이어지는 T1D의 메커니즘을 이해하는 것입니다. PCSK9(Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)는 저밀도 지단백 수용체(LDLR)를 분해하고 순환하는 LDL 콜레스테롤(LDL-C)을 증가시키는 데 중요한 역할을 합니다. 또한, PCSK9는 T1D 동안 증가하고, 이는 차례로 미토콘드리아 생체 에너지, TFAM(transcription factor-mitochondrial) 및 미토콘드리아 수를 감소시켜 산화 스트레스를 생성합니다. 이러한 변화는 고밀도 지단백질 파라옥소나아제-1(HDL-Pon1)의 산화로 이어집니다. Pon1은 호모시스테인(Hcy)을 가수분해하기 때문에 산화된 Pon1은 Hcy의 축적(즉, 고호모시스테인혈증; HHCy). 또한 '대사 기억'은 티오레독신 상호작용 단백질(TXNIP)과 같은 단백질을 암호화하는 유전자의 후성적 변형(메틸화)과 관련이 있다. 메틸화/후성 유전학이 유전자를 억제하기 때문에 이 현상은 훨씬 더 많은 양의 Hcy를 생성합니다. 연구자들은 HHcy가 G-단백질 결합 수용체(GPCR) Gα 서브유닛, 단백질 키나아제-B(AKT), 초점 접착 키나아제(FAK)를 감소시키지만 칼페인-1, 인플라마좀 및 산화 스트레스를 증가시킨다는 것을 보여주었습니다. 중심 가설은 PCSK9의 증가가 산화 스트레스를 유발하고 TXNIP를 감소시켜 HDL-Pon1의 산화와 그에 따른 Hcy의 축적을 유발한다는 것입니다. 이러한 변화는 Gαs, AKT, FAK의 감소와 PCSK9 및 calpain-1의 동시 증가로 이어져 대사성, 확장기 및 수축기 심장 기능 장애를 유발합니다. 케톤체(미토콘드리아의 음식)로 치료하면 이러한 변화가 완화됩니다.