Diabetische Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz

T1D bleibt die Hauptursache für DCM. Das langfristige Ziel ist es, den Mechanismus von T1D zu verstehen, der zu DCM führt. Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) spielt eine wichtige Rolle beim Abbau der Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDLRs) und erhöht das zirkulierende LDL-Cholesterin (LDL-C). Außerdem steigt PCSK9 während T1D an, was wiederum die mitochondriale Bioenergetik, den mitochondrialen Transkriptionsfaktor (TFAM) und die mitochondriale Anzahl verringert, wodurch ein oxidativer Stress entsteht. Diese Veränderungen führen zur Oxidation von High-Density-Lipoprotein Paraoxonase-1 (HDL-Pon1). Da Pon1 Homocystein (Hcy) hydrolysiert, verursacht das oxidierte Pon1 somit eine Akkumulation von Hcy (d. h. Hyperhomocysteinämie; HHcy). Das „metabolische Gedächtnis“ ist auch mit der epigenetischen Modifikation (Methylierung) von Genen verbunden, die für Proteine ​​wie das Thioredoxin-interagierende Protein (TXNIP) kodieren. Da Methylierung/Epigenetik Gene hemmt, erzeugt dieses Phänomen noch mehr Mengen an Hcy. Forscher haben gezeigt, dass HHcy die Gαs-Untereinheit des G-Protein-gekoppelten Rezeptors (GPCR), die Proteinkinase-B (AKT), die fokale Adhäsionskinase (FAK) verringert, aber Calpain-1, Inflammasom und oxidativen Stress erhöht. Die zentrale Hypothese ist, dass ein Anstieg von PCSK9 oxidativen Stress verursacht und TXNIP verringert, wodurch eine Oxidation von HDL-Pon1 und eine anschließende Akkumulation von Hcy verursacht wird. Diese Veränderungen führen zu einer Abnahme von Gαs, AKT, FAK und einem gleichzeitigen Anstieg von PCSK9 und Calpain-1, was zu metabolischer, diastolischer und systolischer Herzfunktionsstörung führt. Die Behandlung mit Ketonkörpern (die Nahrung der Mitochondrien) mildert diese Veränderungen.