Miocardiopatía diabética e insuficiencia cardíaca

T1D sigue siendo la causa principal de DCM. El objetivo a largo plazo es comprender el mecanismo de la DT1 que conduce a la DCM. La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) juega un papel importante en la degradación de los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y eso aumenta el colesterol LDL circulante (LDL-C). Además, PCSK9 aumenta durante la DT1 y eso, a su vez, disminuye la bioenergética mitocondrial, el factor de transcripción mitocondrial (TFAM) y el número mitocondrial crea un estrés oxidativo. Estos cambios conducen a la oxidación de la lipoproteína de alta densidad paraoxonasa-1 (HDL-Pon1). Debido a que Pon1 hidroliza la homocisteína (Hcy), la Pon1 oxidada provoca la acumulación de Hcy (es decir, hiperhomocisteinemia; HHcy). Además, la 'memoria metabólica' está asociada con la modificación epigenética (metilación) de genes que codifican proteínas como la proteína que interactúa con la tiorredoxina (TXNIP). Dado que la metilación/epigenética inhibe los genes, este fenómeno genera aún más cantidades de Hcy. Los investigadores han demostrado que HHcy disminuye la subunidad Gαs del receptor acoplado a proteína G (GPCR), la proteína quinasa-B (AKT), la quinasa de adhesión focal (FAK), pero aumenta la calpaína-1, el inflamasoma y el estrés oxidativo. La hipótesis central es que un aumento de PCSK9 provoca estrés oxidativo y disminuye TXNIP provocando así la oxidación de HDL-Pon1 y la posterior acumulación de Hcy. Estas alteraciones conducen a la disminución de Gαs, AKT, FAK y al aumento concomitante de PCSK9 y calpaína-1 que causan disfunción cardiaca metabólica, diastólica y sistólica. El tratamiento con cuerpos cetónicos (el alimento de las mitocondrias) mitigará estos cambios.