Cardiomyopathie diabétique et insuffisance cardiaque

Le DT1 reste la principale cause de DCM. L'objectif à long terme est de comprendre le mécanisme du DT1 menant au DCM. La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) joue un rôle important dans la dégradation des récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) et augmente le cholestérol LDL circulant (LDL-C). De plus, PCSK9 augmente pendant le DT1 et cela, à son tour, diminue la bioénergétique mitochondriale, le facteur de transcription mitochondrial (TFAM), et le nombre de mitochondries crée ainsi un stress oxydatif. Ces changements conduisent à l'oxydation de la lipoprotéine de haute densité paraoxonase-1 (HDL-Pon1). Parce que Pon1 hydrolyse l'homocystéine (Hcy), le Pon1 oxydé provoque donc une accumulation de Hcy (c'est-à-dire hyperhomocystéinémie; HHcy). En outre, la « mémoire métabolique » est associée à la modification épigénétique (méthylation) des gènes codant pour des protéines telles que la protéine d'interaction avec la thiorédoxine (TXNIP). Puisque la méthylation/épigénétique inhibe les gènes, ce phénomène génère encore plus de quantités d'Hcy. Les chercheurs ont montré que HHcy diminue la sous-unité Gαs du récepteur couplé aux protéines G (GPCR), la protéine kinase-B (AKT), la kinase d'adhérence focale (FAK) mais augmente la calpaïne-1, l'inflammasome et le stress oxydatif. L'hypothèse centrale est qu'une augmentation de PCSK9 provoque un stress oxydatif et diminue TXNIP, provoquant ainsi une oxydation de HDL-Pon1 et une accumulation ultérieure de Hcy. Ces altérations entraînent une diminution de Gαs, AKT, FAK et une augmentation concomitante de PCSK9 et de calpaïne-1 provoquant un dysfonctionnement cardiaque métabolique, diastolique et systolique. Le traitement avec des corps cétoniques (la nourriture des mitochondries) atténuera ces changements.