Cardiomiopatia Diabética e Insuficiência Cardíaca

T1D continua a ser a principal causa de CMD. O objetivo de longo prazo é entender o mecanismo de T1D levando a DCM. A proproteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) desempenha um papel importante na degradação dos receptores de lipoproteínas de baixa densidade (LDLRs) e que aumenta o colesterol LDL circulante (LDL-C). Além disso, a PCSK9 aumenta durante o T1D e isso, por sua vez, diminui a bioenergética mitocondrial, o fator de transcrição mitocondrial (TFAM) e o número mitocondrial, criando assim um estresse oxidativo. Essas alterações levam à oxidação da lipoproteína de alta densidade paraoxonase-1 (HDL-Pon1). Como o Pon1 hidrolisa a homocisteína (Hcy), o Pon1 oxidado causa o acúmulo de Hcy (ou seja, hiperhomocisteinemia; HHcy). Além disso, a 'memória metabólica' está associada à modificação epigenética (metilação) de genes que codificam proteínas como a proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP). Como a metilação/epigenética inibe os genes, esse fenômeno gera ainda mais quantidades de Hcy. Os investigadores demonstraram que a HHcy diminui a subunidade Gαs do receptor acoplado à proteína G (GPCR), proteína quinase-B (AKT), quinase de adesão focal (FAK), mas aumenta a calpaína-1, o inflamassoma e o estresse oxidativo. A hipótese central é que um aumento de PCSK9 causa estresse oxidativo e diminui TXNIP, causando oxidação de HDL-Pon1 e posterior acúmulo de Hcy. Essas alterações levam à diminuição de Gαs, AKT, FAK e concomitante aumento de PCSK9 e calpaína-1 causando disfunção cardíaca metabólica, diastólica e sistólica. O tratamento com corpos cetônicos (o alimento das mitocôndrias) atenuará essas alterações.