기관지확장증 알파-1 증강 시험 - 기도 호중구 기능 조절 (BATMAN)

기관지확장증은 폐 염증, 감염 및 점액 섬모 제거 실패의 악순환과 관련된 쇠약하게 만드는 만성 질환입니다.

유럽에서 최대 566/100,000명의 환자에게 영향을 미치며 유병률이 증가하고 있습니다. 과도한 호중구 단백분해효소 활성은 기관지확장증 발병의 핵심입니다. 호중구 엘라스타제는 기관지확장증 폐에 모집된 활성화된 호중구에서 방출되고 여러 메커니즘을 통해 염증을 악화시킵니다. 여기에는 술잔 세포 증식 및 점액 생성 자극, 섬모 박동 빈도의 변경, 식세포 수용체의 절단을 통한 병원균의 호중구 식균 작용 방지 및 포스파티딜세린의 절단을 통한 세포 사멸 세포 제거 방지가 포함됩니다. 호중구에서 방출된 엘라스타제의 농도가 폐의 천연 항-단백분해효소 방어의 억제 능력을 초과하기 때문에 기관지확장증 폐에서 호중구 엘라스타아제 활성이 증가합니다. 이 중 알파-1 프로테이나제 억제제가 억제 능력의 약 90%를 차지합니다. 과도한 단백 분해 효소 활성의 부작용은 유전적 알파-1 항트립신 결핍증(A1ATD)에서 관찰되며 환자는 진행성 폐기종, 폐 기능 저하 및 기관지 확장증이 발생합니다.

대부분의 기관지확장증 환자는 유전적 A1ATD가 없지만 엘라스타제 활성이 폐에서 사용 가능한 알파-1 항트립신을 초과하기 때문에 기능적 알파-1 항트립신 결핍증이 있습니다. 현재 기관지확장증에서 과도한 호중구 엘라스타제 활성을 직접 표적으로 하는 허가된 치료법은 없습니다.

연구자들은 알파-1 프로테이나제 억제제의 증강이 가래 호중구 엘라스타제 활성이 상승된 기관지확장증 환자에게 유익한 효과를 가질 수 있다고 가정합니다. 현재 허가된 알파-1 항트립신 증강 요법은 유전적 A1ATD 환자에게 매주 정맥 주입으로 제공됩니다. 흡입형 알파-1 프로테이나제 억제제는 이전에 낭포성 섬유증에 대한 시험에서 사용되었습니다. 흡입형 알파1 프로테이나제 억제제가 미래에 기관지확장증에서 역할을 할 수 있지만, 연구자들은 허가된 제품의 알려진 안전성 프로파일과 호중구가 증가하고 있다는 증거로 인해 개념 증명으로 정맥 투여 시험을 수행할 것을 제안하고 있습니다. 기관지확장증에서 혈중 데스모신에 의해 측정된 체계적 엘라스틴 분해의 증거 및 활성화된 표현형과 함께 체계적 순환에서 기능 장애가 있습니다.

연구자들은 기관지확장증에서 알파-1 프로테이나제 억제제 증강의 미래 효능 시험의 타당성과 과학적 가치를 결정하기 위해 중요한 데이터를 수집할 개념 증명 시험을 제안합니다.

기관지 확장증에 대한 새로운 치료법에 대한 긴급한 미충족 수요가 있으며, 이는 의사, 환자 및 규제 기관에 의해 제기되었습니다. 현재 허가된 치료법이 없으며 오프라벨 치료법은 효과가 제한되어 질병 부담이 높습니다. 유럽 ​​레지스트리 데이터에 따르면 환자의 약 50%가 매년 2회 이상의 악화를 경험하고 1/3은 매년 중증 악화로 최소 1회 병원 입원을 경험합니다. 가래에서 호중구 엘라스타제 활성이 증가한 환자는 폐 기능이 더 빠르게 감소하고 더 ​​악화되고 삶의 질이 더 나빠지지만 기관지 확장증에서 폐 염증을 직접 표적으로 하는 치료법은 없습니다.

이 시험은 알파-1 항트립신(AAT) 요법이 기도 염증을 감소시키고 호중구 기능을 개선하는지 여부를 결정함으로써 기관지확장증의 치료 개발에 중요한 기여를 할 것입니다. 이는 기관지확장증 환자에 대한 향후 최종 효능 및 안전성 시험의 가능성을 결정하는 것을 포함하여 기관지확장증의 향후 치료 개발에 정보를 제공할 것입니다. 이것은 조사자들이 AAT 투여로 목표로 삼는 "치료 가능한 특성"이며 현장 진단 바이오마커에 의해 안내되는 치료의 접근 방식은 시험의 더욱 혁신적인 측면이 될 것입니다.

이것은 기관지확장증이 있는 참가자 20명이 참여하는 이중 맹검, 무작위, 교차 시험입니다. 시험은 최대 35일의 선별 기간과 최대 13주의 총 시험 기간으로 구성됩니다. 환자는 일정 기간 동안 프로라스틴-C 120mg/kg(n=10명의 환자)을 매주 정맥 주사로, 프로라스틴-C 180mg/kg(n=10명의 환자)을 매주 정맥 주사로 받거나 위약(0.9% 식염수)을 받도록 무작위로 배정됩니다. 4주 후, 3-5주의 휴약 기간 및 추가 4주 동안 환자는 대체 요법을 받기 위해 교차합니다.