Rozstrzenie oskrzeli Alpha-1 Augmentation Trial- Modulacja funkcji neutrofili w drogach oddechowych (BATMAN)

Rozstrzenie oskrzeli jest wyniszczającą przewlekłą chorobą związaną z błędnym kołem zapalenia płuc, infekcji i niewydolnością oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

Dotyka do 566/100 000 pacjentów w Europie, a częstość występowania wzrasta. Nadmierna aktywność proteinazy neutrofili ma kluczowe znaczenie dla patogenezy rozstrzeni oskrzeli. Elastaza neutrofilowa jest uwalniana z aktywowanych neutrofili rekrutowanych do płuc z rozstrzeniami oskrzeli i zaostrza stan zapalny poprzez wiele mechanizmów. Obejmują one stymulację hiperplazji komórek kubkowych i produkcji śluzu, zmianę częstotliwości rytmu rzęsek, zapobieganie fagocytozie neutrofilów patogenów poprzez rozszczepienie receptorów fagocytarnych i zapobieganie usuwaniu komórek apoptotycznych poprzez rozszczepienie fosfatydyloseryny. Aktywność elastazy neutrofili w płucach z rozstrzeniami oskrzeli jest zwiększona, ponieważ stężenie elastazy uwalnianej z neutrofili przekracza zdolność hamowania naturalnych mechanizmów obronnych płuc przeciwko proteinazom. Spośród nich inhibitor alfa-1 proteinazy odpowiada za około 90% zdolności hamowania. Niepożądane skutki nadmiernej aktywności proteinazy obserwuje się w genetycznym niedoborze alfa-1-antytrypsyny (A1ATD), w którym u pacjentów rozwija się postępująca rozedma płuc, pogorszenie czynności płuc i rozstrzenie oskrzeli.

Większość pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli nie ma genetycznej A1ATD, ale ma funkcjonalny niedobór alfa-1-antytrypsyny, ponieważ aktywność elastazy przewyższa dostępną alfa-1-antytrypsynę w płucach. Obecnie nie ma licencjonowanych metod leczenia bezpośrednio ukierunkowanych na nadmierną aktywność elastazy neutrofili w rozstrzeniach oskrzeli.

Badacze wysuwają hipotezę, że zwiększenie aktywności inhibitora alfa-1 proteinazy może mieć korzystny wpływ na pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli, u których występuje podwyższona aktywność elastazy neutrofili w plwocinie. Obecnie licencjonowana terapia wzmacniająca alfa-1-antytrypsynę jest podawana we wlewie dożylnym co tydzień pacjentom z genetyczną A1ATD. Wziewny inhibitor alfa-1 proteinazy był wcześniej stosowany w próbach w mukowiscydozie. Podczas gdy wziewny inhibitor proteinazy alfa1 może odgrywać rolę w przyszłości w rozstrzeniach oskrzeli, badacze proponują przeprowadzenie próby podawania dożylnego jako dowodu słuszności koncepcji, ze względu na znany profil bezpieczeństwa licencjonowanego produktu oraz ze względu na coraz więcej dowodów na to, że neutrofile w rozstrzeniach oskrzeli są dysfunkcyjne w krążeniu systematycznym, z aktywowanym fenotypem i oznakami systematycznej degradacji elastyny ​​mierzonej za pomocą desmozyny w surowicy.

Badacze proponują badanie potwierdzające słuszność koncepcji, które zgromadzi ważne dane w celu określenia wykonalności i wartości naukowej przyszłej próby skuteczności zwiększania dawki inhibitora alfa-1 proteinazy w rozstrzeniach oskrzeli.

Istnieje pilna niezaspokojona potrzeba nowych terapii w rozstrzeniach oskrzeli, na co zwracali uwagę lekarze, pacjenci i organy regulacyjne. Obecnie nie ma licencjonowanych terapii, a terapie pozarejestracyjne mają ograniczoną skuteczność, powodując duże obciążenie chorobami. Z danych z europejskiego rejestru wynika, że ​​około 50% pacjentów doświadcza co najmniej dwóch zaostrzeń rocznie, a 1/3 przynajmniej raz w roku trafia do szpitala z powodu ciężkich zaostrzeń. Pacjenci z podwyższoną aktywnością elastazy neutrofilowej w plwocinie doświadczają szybszego pogorszenia czynności płuc, częstszych zaostrzeń i gorszej jakości życia, jednak nie ma terapii bezpośrednio ukierunkowanych na zapalenie płuc w rozstrzeniach oskrzeli.

Ta próba wniesie ważny wkład w rozwój terapii w rozstrzeniach oskrzeli poprzez określenie, czy terapia alfa-1 antytrypsyną (AAT) powoduje zmniejszenie stanu zapalnego dróg oddechowych i poprawę funkcji neutrofili. To z kolei wpłynie na przyszły rozwój terapeutyczny rozstrzeni oskrzeli, w tym na określenie możliwości przyszłego ostatecznego badania skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z rozstrzeniami oskrzeli. Jest to „uleczalna cecha”, na którą badacze zamierzają skierować podawanie AAT, a takie podejście do leczenia oparte na biomarkerze w miejscu opieki będzie kolejnym innowacyjnym aspektem badania.

Jest to podwójnie ślepa, randomizowana, krzyżowa próba z udziałem 20 uczestników z rozstrzeniami oskrzeli. Badanie będzie się składać z okresu przesiewowego trwającego do 35 dni, po którym nastąpi całkowity czas trwania badania do 13 tygodni. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Prolastin-C 120 mg/kg (n=10 pacjentów) w cotygodniowych infuzjach dożylnych, Prolastin-C 180 mg/kg (n=10 pacjentów) w cotygodniowych infuzjach dożylnych lub placebo (0,9% roztwór soli) przez okres 4 tygodnie, po których następuje 3-5 tygodniowa faza wymywania i kolejne 4 tygodnie, podczas których pacjenci przejdą na alternatywną terapię.