Бронхоэктазы Alpha-1 Augmentation Trial - модулирование функции нейтрофилов дыхательных путей (BATMAN)

Бронхоэктазы — изнурительное хроническое заболевание, связанное с порочным кругом воспаления легких, инфекции и недостаточности мукоцилиарного клиренса.

Он затрагивает до 566/100 000 пациентов в Европе, и распространенность увеличивается. Избыточная активность нейтрофильных протеиназ играет центральную роль в патогенезе бронхоэктатической болезни. Нейтрофильная эластаза высвобождается из активированных нейтрофилов, рекрутированных в легкое с бронхоэктатической болезнью, и усугубляет воспаление посредством множества механизмов. К ним относятся стимуляция гиперплазии бокаловидных клеток и продукции слизи, изменение частоты биения ресничек, предотвращение нейтрофильного фагоцитоза патогенов за счет расщепления фагоцитарных рецепторов и предотвращение апоптотического клеточного клиренса за счет расщепления фосфатидилсерина. Активность нейтрофильной эластазы в легком с бронхоэктазами повышена, потому что концентрация эластазы, высвобождаемой из нейтрофилов, превышает ингибирующую способность естественной антипротеиназной защиты легких. Из них на ингибитор альфа-1 протеиназы приходится примерно 90% ингибирующей способности. Побочные эффекты избыточной активности протеиназы наблюдаются при генетическом дефиците альфа-1-антитрипсина (A1ATD), когда у пациентов развивается прогрессирующая эмфизема, снижение функции легких и бронхоэктазы.

Большинство пациентов с бронхоэктазами не имеют генетического A1ATD, но имеют функциональный дефицит альфа-1-антитрипсина, поскольку активность эластазы превышает доступный альфа-1-антитрипсин в легких. В настоящее время не существует лицензированных методов лечения, направленных непосредственно на чрезмерную активность нейтрофильной эластазы при бронхоэктазах.

Исследователи предполагают, что увеличение дозы ингибитора альфа-1 протеиназы может иметь положительный эффект у пациентов с бронхоэктазами, у которых повышена активность эластазы нейтрофилов мокроты. В настоящее время лицензированная аугментационная терапия альфа-1-антитрипсином проводится внутривенными инфузиями еженедельно пациентам с генетическим A1ATD. Ингаляционный ингибитор протеиназы альфа-1 ранее использовался в исследованиях при муковисцидозе. В то время как ингаляционный ингибитор протеиназы альфа-1 может сыграть роль в будущем при бронхоэктазах, исследователи предлагают провести испытание внутривенного введения в качестве доказательства концепции из-за известного профиля безопасности лицензированного продукта и из-за растущего количества доказательств того, что нейтрофилы при бронхоэктазах дисфункциональны в систематическом кровообращении, с активированным фенотипом и признаками систематической деградации эластина, измеряемой сывороточным десмозином.

Исследователи предлагают экспериментальное испытание, в ходе которого будут собраны важные данные для определения осуществимости и научной ценности будущих испытаний эффективности аугментации ингибитора альфа-1-протеиназы при бронхоэктазах.

Существует острая неудовлетворенная потребность в новых методах лечения бронхоэктатической болезни, на что обращают внимание врачи, пациенты и регулирующие органы. В настоящее время нет лицензированных методов лечения, а лечение не по прямому назначению имеет ограниченную эффективность, что приводит к высокому бремени болезни. Данные европейского регистра показывают, что примерно у 50% пациентов случается два или более обострений в год, а у 1/3 больных как минимум один раз в год госпитализируют по поводу тяжелых обострений. У пациентов с повышенной активностью нейтрофильной эластазы в мокроте наблюдается более быстрое снижение функции легких, больше обострений и худшее качество жизни, однако не существует методов лечения, непосредственно направленных на воспаление легких при бронхоэктазах.

Это исследование внесет важный вклад в разработку терапии бронхоэктазов, определив, приводит ли терапия альфа-1-антитрипсином (ААТ) к уменьшению воспаления дыхательных путей и улучшению функции нейтрофилов. Это, в свою очередь, послужит основой для будущих терапевтических разработок при бронхоэктазах, включая определение потенциала будущих окончательных испытаний эффективности и безопасности у пациентов с бронхоэктазами. Это «излечимая черта», на которую исследователи нацелены с помощью введения ААТ, и этот подход к лечению, управляемый биомаркером в месте оказания медицинской помощи, станет еще одним инновационным аспектом исследования.

Это двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование с участием 20 участников с бронхоэктазами. Испытание будет состоять из периода скрининга продолжительностью до 35 дней, за которым следует общая продолжительность испытания до 13 недель. Пациенты будут случайным образом распределены для получения Проластина-С 120 мг/кг (n=10 пациентов) путем еженедельных внутривенных вливаний, Проластина-С 180 мг/кг (n=10 пациентов) для еженедельных внутривенных вливаний или плацебо (0,9% физиологический раствор) в течение периода времени. 4 недели, затем следует 3-5-недельный период вымывания и еще 4 недели, в течение которых пациенты переходят на альтернативную терапию.