Bronchiectasis Alpha-1 Augmentation Trial – Modulating Airway Neutrophil Function (BATMAN)

Bronchiektasie ist eine schwächende chronische Erkrankung, die mit einem Teufelskreis aus Lungenentzündung, Infektion und Versagen der mukoziliären Clearance verbunden ist.

Es betrifft bis zu 566/100.000 Patienten in Europa und die Prävalenz nimmt zu. Überschüssige Neutrophilen-Proteinase-Aktivität ist zentral für die Pathogenese von Bronchiektasen. Neutrophilen-Elastase wird von aktivierten Neutrophilen freigesetzt, die in die Bronchiektasie-Lunge rekrutiert werden, und verschlimmert die Entzündung durch mehrere Mechanismen. Dazu gehören die Stimulierung der Becherzellhyperplasie und Schleimproduktion, die Veränderung der Ziliarschlagfrequenz, die Verhinderung der neutrophilen Phagozytose von Pathogenen durch Spaltung von Phagozytenrezeptoren und die Verhinderung der apoptotischen Zellclearance durch die Spaltung von Phosphatidylserin. Die Aktivität der neutrophilen Elastase in der Bronchiektasie-Lunge ist erhöht, da die Konzentration der von den Neutrophilen freigesetzten Elastase die Hemmkapazität der natürlichen Anti-Proteinase-Abwehr der Lunge übersteigt. Von diesen macht der Alpha-1-Proteinase-Inhibitor etwa 90 % der Inhibitorkapazität aus. Die nachteiligen Wirkungen einer übermäßigen Proteinaseaktivität werden beim genetischen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (A1ATD) beobachtet, bei dem die Patienten ein fortschreitendes Emphysem, eine Verschlechterung der Lungenfunktion und Bronchiektasen entwickeln.

Die Mehrheit der Bronchiektasen-Patienten hat kein genetisches A1ATD, aber einen funktionellen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, da die Elastase-Aktivität das verfügbare Alpha-1-Antitrypsin in der Lunge übersteigt. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen, die direkt auf die übermäßige Aktivität der neutrophilen Elastase bei Bronchiektasen abzielen.

Die Forscher gehen davon aus, dass die Erhöhung des Alpha-1-Proteinase-Inhibitors vorteilhafte Wirkungen bei Patienten mit Bronchiektasen haben könnte, die eine erhöhte neutrophile Elastase-Aktivität im Sputum aufweisen. Gegenwärtig wird Patienten mit genetischer A1ATD eine zugelassene Alpha-1-Antitrypsin-Augmentationstherapie wöchentlich durch intravenöse Infusionen verabreicht. Inhalierter Alpha-1-Proteinase-Inhibitor wurde zuvor in Studien bei Mukoviszidose verwendet. Während der inhalierte Alpha1-Proteinase-Inhibitor in Zukunft bei Bronchiektasen eine Rolle spielen könnte, schlagen die Forscher vor, aufgrund des bekannten Sicherheitsprofils des lizenzierten Produkts und aufgrund zunehmender Beweise, dass Neutrophile eine Studie zur intravenösen Verabreichung als Proof-of-Concept durchführen bei Bronchiektasen sind im systematischen Kreislauf dysfunktional, mit einem aktivierten Phänotyp und Anzeichen eines systematischen Elastinabbaus, gemessen durch Serum-Desmosin.

Die Forscher schlagen eine Proof-of-Concept-Studie vor, die wichtige Daten sammeln wird, um die Durchführbarkeit und den wissenschaftlichen Wert einer zukünftigen Wirksamkeitsstudie zur Alpha-1-Proteinase-Inhibitor-Augmentation bei Bronchiektasen zu bestimmen.

Es besteht ein dringender ungedeckter Bedarf an neuen Therapien für Bronchiektasen, ein Punkt, der von Ärzten, Patienten und Aufsichtsbehörden hervorgehoben wurde. Derzeit gibt es keine zugelassenen Therapien und Off-Label-Behandlungen haben eine begrenzte Wirksamkeit und hinterlassen eine hohe Krankheitslast. Daten aus europäischen Registern zeigen, dass etwa 50 % der Patienten zwei oder mehr Exazerbationen pro Jahr erleiden und 1/3 jedes Jahr mindestens einmal wegen schwerer Exazerbationen ins Krankenhaus eingeliefert wird. Patienten mit erhöhter Neutrophilen-Elastase-Aktivität im Sputum erleiden einen schnelleren Rückgang der Lungenfunktion, mehr Exazerbationen und eine schlechtere Lebensqualität, aber es gibt keine Behandlungen, die direkt auf die Lungenentzündung bei Bronchiektasen abzielen.

Diese Studie wird einen wichtigen Beitrag zur therapeutischen Entwicklung bei Bronchiektasen leisten, indem festgestellt wird, ob die Therapie mit Alpha-1-Antitrypsin (AAT) zu einer Verringerung der Entzündung der Atemwege führt und die Funktion der Neutrophilen verbessert. Dies wiederum wird die zukünftige therapeutische Entwicklung bei Bronchiektasen beeinflussen, einschließlich der Bestimmung des Potenzials für eine zukünftige definitive Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie bei Bronchiektasenpatienten. Dies ist das „behandelbare Merkmal“, auf das die Forscher mit der AAT-Verabreichung abzielen, und dieser von einem Point-of-Care-Biomarker geleitete Behandlungsansatz wird ein weiterer innovativer Aspekt der Studie sein.

Dies ist eine doppelblinde, randomisierte Crossover-Studie mit 20 Teilnehmern mit Bronchiektasen. Die Studie besteht aus einem Screening-Zeitraum von bis zu 35 Tagen, gefolgt von einer Gesamtversuchsdauer von bis zu 13 Wochen. Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um Prolastin-C 120 mg/kg (n = 10 Patienten) durch wöchentliche intravenöse Infusionen, Prolastin-C 180 mg/kg (n = 10 Patienten) durch wöchentliche intravenöse Infusionen oder Placebo (0,9 % Kochsalzlösung) für einen bestimmten Zeitraum zu erhalten von 4 Wochen, gefolgt von einer 3- bis 5-wöchigen Auswaschphase und weiteren 4 Wochen, in denen die Patienten wechseln, um die alternative Therapie zu erhalten.