Bronchiectasia Alpha-1 Augmentation Trial: modulación de la función de los neutrófilos en las vías respiratorias (BATMAN)

La bronquiectasia es una enfermedad crónica debilitante asociada con un círculo vicioso de inflamación pulmonar, infección y falta de limpieza mucociliar.

Afecta hasta 566/100.000 pacientes en Europa y la prevalencia va en aumento. El exceso de actividad de la proteinasa de los neutrófilos es fundamental para la patogenia de las bronquiectasias. La elastasa de neutrófilos se libera de los neutrófilos activados reclutados en el pulmón de bronquiectasias y exacerba la inflamación a través de múltiples mecanismos. Estos incluyen la estimulación de la hiperplasia de las células caliciformes y la producción de moco, la alteración de la frecuencia de los latidos ciliares, la prevención de la fagocitosis de patógenos por parte de los neutrófilos a través de la escisión de los receptores fagocíticos y la prevención de la eliminación de células apoptóticas a través de la escisión de la fosfatidilserina. La actividad de la elastasa de neutrófilos en el pulmón con bronquiectasia aumenta porque la concentración de elastasa liberada por los neutrófilos supera la capacidad inhibidora de las defensas naturales antiproteinasa del pulmón. De estos, el inhibidor de proteinasa alfa-1 representa aproximadamente el 90% de la capacidad inhibidora. Los efectos adversos del exceso de actividad de proteinasa se observan en la deficiencia genética de antitripsina alfa-1 (A1ATD), donde los pacientes desarrollan enfisema progresivo, disminución de la función pulmonar y bronquiectasias.

La mayoría de los pacientes con bronquiectasias no tienen A1ATD genético, pero tienen una deficiencia funcional de alfa-1 antitripsina porque la actividad de la elastasa excede la alfa-1 antitripsina disponible en el pulmón. Actualmente no existen tratamientos autorizados que se dirijan directamente a la actividad excesiva de elastasa de neutrófilos en las bronquiectasias.

Los investigadores plantean la hipótesis de que el aumento del inhibidor de la proteinasa alfa-1 podría tener efectos beneficiosos en pacientes con bronquiectasias que tienen una actividad elevada de elastasa de neutrófilos en el esputo. Actualmente, la terapia de aumento de alfa-1 antitripsina autorizada se administra mediante infusiones intravenosas semanalmente a pacientes con A1ATD genético. El inhibidor de proteinasa alfa-1 inhalado se ha utilizado previamente en ensayos de fibrosis quística. Si bien el inhibidor de la proteinasa alfa1 inhalado puede tener un papel en el futuro en la bronquiectasia, los investigadores proponen realizar una prueba de administración intravenosa como prueba de concepto debido al perfil de seguridad conocido del producto autorizado y debido a la creciente evidencia de que los neutrófilos en las bronquiectasias son disfuncionales en la circulación sistémica, con un fenotipo activado y evidencia de degradación sistemática de elastina medida por desmosina sérica.

Los investigadores proponen un ensayo de prueba de concepto que recopilará datos importantes para determinar la viabilidad y el valor científico de un futuro ensayo de eficacia del aumento del inhibidor de la proteinasa alfa-1 en las bronquiectasias.

Existe una urgente necesidad insatisfecha de nuevas terapias para las bronquiectasias, un punto que han señalado médicos, pacientes y reguladores. Actualmente no hay terapias autorizadas y los tratamientos fuera de etiqueta tienen una efectividad limitada, lo que deja una alta carga de enfermedad. Los datos del registro europeo muestran que aproximadamente el 50% de los pacientes experimentan dos o más exacerbaciones por año y 1/3 experimenta al menos una hospitalización por exacerbaciones graves cada año. Los pacientes con actividad elevada de elastasa de neutrófilos en el esputo experimentan una disminución más rápida de la función pulmonar, más exacerbaciones y una peor calidad de vida; sin embargo, no existen tratamientos que se dirijan directamente a la inflamación pulmonar en las bronquiectasias.

Este ensayo hará una importante contribución al desarrollo terapéutico en la bronquiectasia al determinar si la terapia con alfa-1 antitripsina (AAT) reduce la inflamación de las vías respiratorias y mejora la función de los neutrófilos. Esto, a su vez, informará el desarrollo terapéutico futuro en bronquiectasias, incluida la determinación del potencial para un futuro ensayo definitivo de eficacia y seguridad en pacientes con bronquiectasias. Este es el "rasgo tratable" al que los investigadores pretenden apuntar con la administración de AAT y este enfoque de tratamiento guiado por un biomarcador en el punto de atención será otro aspecto innovador del ensayo.

Este es un ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego que involucró a 20 participantes con bronquiectasias. El ensayo consistirá en un período de selección de hasta 35 días seguido de una duración total del ensayo de hasta 13 semanas. Los pacientes serán asignados aleatoriamente para recibir Prolastin-C 120 mg/kg (n=10 pacientes) mediante infusiones intravenosas semanales, Prolastin-C 180 mg/kg (n=10 pacientes) mediante infusiones intravenosas semanales o placebo (solución salina al 0,9 %) durante un período. de 4 semanas, seguido de un período de lavado de 3 a 5 semanas y otras 4 semanas durante las cuales los pacientes pasarán a recibir la terapia alternativa.