Bronchiectasis Alpha-1 Augmentation Trial- Modulerende luftveisnøytrofil funksjon (BATMAN)

Bronkiektasi er en svekkende kronisk sykdom assosiert med en ond sirkel av lungebetennelse, infeksjon og svikt i slimhinneclearance.

Det rammer opptil 566/100 000 pasienter i Europa, og prevalensen øker. For mye nøytrofil proteinaseaktivitet er sentral for patogenesen av bronkiektasi. Nøytrofil elastase frigjøres fra aktiverte nøytrofiler rekruttert til bronkiektasilungen og forverrer betennelse gjennom flere mekanismer. Disse inkluderer stimulering av begercellehyperplasi og slimproduksjon, endring av ciliær slagfrekvens, forebyggelse av nøytrofil fagocytose av patogener gjennom spaltning av fagocytiske reseptorer og hindring av apoptotisk celleclearance gjennom spaltning av fosfatidylserin. Nøytrofil elastaseaktivitet i bronkiektasilungen økes fordi konsentrasjonen av elastase frigjort fra nøytrofiler overstiger den hemmende kapasiteten til det naturlige anti-proteinaseforsvaret i lungen. Av disse utgjør alfa-1-proteinasehemmeren omtrent 90 % av den hemmende kapasiteten. De negative effektene av overflødig proteinaseaktivitet er observert ved genetisk alfa-1 antitrypsin-mangel (A1ATD) der pasienter utvikler progressivt emfysem, lungefunksjonsnedgang og bronkiektasi.

Flertallet av bronkiektasipasienter har ikke genetisk A1ATD, men har funksjonell alfa-1-antitrypsinmangel fordi elastaseaktiviteten overstiger tilgjengelig alfa-1-antitrypsin i lungen. Det er for tiden ingen lisensierte behandlinger som direkte retter seg mot overdreven nøytrofil elastaseaktivitet ved bronkiektasi.

Etterforskerne antar at forsterkning av alfa-1-proteinasehemmer kan ha gunstige effekter hos pasienter med bronkiektasi som har forhøyet sputumnøytrofil elastaseaktivitet. For tiden gis lisensiert alfa-1-antitrypsinforsterkende behandling ved intravenøse infusjoner på ukentlig basis til pasienter med genetisk A1ATD. Inhalert alfa-1-proteinasehemmer har tidligere blitt brukt i forsøk med cystisk fibrose. Selv om inhalert alfa1-proteinasehemmer kan ha en rolle i fremtiden ved bronkiektasi, foreslår etterforskerne å gjennomføre en utprøving av intravenøs administrering som et bevis på konseptet på grunn av den kjente sikkerhetsprofilen til det lisensierte produktet og på grunn av økende bevis for at nøytrofiler i bronkiektasi er dysfunksjonelle i den systematiske sirkulasjonen, med en aktivert fenotype og tegn på systematisk elastin-nedbrytning målt ved serum desmosine.

Etterforskerne foreslår en proof-of-concept-studie som vil samle viktige data for å bestemme gjennomførbarheten og den vitenskapelige verdien av en fremtidig effektstudie av alfa-1-proteinasehemmerforsterkning ved bronkiektasi.

Det er et presserende udekket behov for nye behandlingsformer ved bronkiektasi, et poeng som har blitt gjort av leger, pasienter og regulatorer. Det er for tiden ingen lisensierte terapier og off-label behandlinger har begrenset effektivitet og etterlater en høy sykdomsbyrde. Europeiske registerdata viser at omtrent 50 % av pasientene opplever to eller flere eksaserbasjoner per år og 1/3 opplever minst én innleggelse på sykehus for alvorlige eksaserbasjoner hvert år. Pasienter med forhøyet nøytrofil elastaseaktivitet i sputum opplever raskere reduksjon i lungefunksjon, flere eksaserbasjoner og dårligere livskvalitet, men det finnes ingen behandlinger som direkte retter seg mot lungebetennelse ved bronkiektasi.

Denne studien vil gi et viktig bidrag til terapeutisk utvikling ved bronkiektasi ved å avgjøre om alfa-1 antitrypsin (AAT) terapi resulterer i redusert luftveisbetennelse og forbedrer nøytrofilfunksjonen. Dette vil igjen informere om fremtidig terapeutisk utvikling innen bronkiektasi, inkludert å bestemme potensialet for en fremtidig definitiv effekt- og sikkerhetsstudie hos bronkiektasipasienter. Dette er den "behandlebare egenskapen" som etterforskerne tar sikte på med AAT-administrasjon, og denne behandlingstilnærmingen veiledet av en biomarkør for behandlingspunkt vil være et ytterligere nyskapende aspekt av forsøket.

Dette er en dobbeltblind, randomisert, cross-over-forsøk som involverer 20 deltakere med bronkiektasi. Forsøket vil bestå av en screeningperiode på opptil 35 dager etterfulgt av en total utprøvingsvarighet på inntil 13 uker. Pasienter vil bli randomisert til å få Prolastin-C 120 mg/kg (n=10 pasienter) ved ukentlig intravenøs infusjon, Prolastin-C 180mg/kg (n=10 pasienter) ved ukentlig intravenøs infusjon eller placebo (0,9 % saltvann) i en periode på 4 uker, etterfulgt av en 3-5 ukers utvaskingsperiode og ytterligere 4 uker hvor pasientene vil gå over for å motta den alternative behandlingen.