Bronchiëctasie Alpha-1 Augmentation Trial - modulerende neutrofielfunctie van de luchtwegen (BATMAN)

Bronchiëctasie is een slopende chronische ziekte die gepaard gaat met een vicieuze cirkel van longontsteking, infectie en falen van de mucociliaire klaring.

Het treft tot 566/100.000 patiënten in Europa en de prevalentie neemt toe. Overmatige activiteit van neutrofielproteïnase staat centraal in de pathogenese van bronchiëctasie. Neutrofiel elastase komt vrij uit geactiveerde neutrofielen die naar de bronchiëctasische long worden gerekruteerd en verergert ontsteking door meerdere mechanismen. Deze omvatten het stimuleren van slijmbekercelhyperplasie en slijmproductie, het veranderen van de ciliaire slagfrequentie, het voorkomen van neutrofiele fagocytose van pathogenen door splitsing van fagocytische receptoren en het voorkomen van apoptotische celklaring door de splitsing van fosfatidylserine. De activiteit van neutrofielenelastase in de bronchiëctasie-long wordt verhoogd omdat de concentratie van elastase die vrijkomt uit neutrofielen het remmende vermogen van de natuurlijke anti-proteïnase-afweer van de long overschrijdt. Hiervan is alfa-1-proteïnaseremmer goed voor ongeveer 90% van de remmende capaciteit. De nadelige effecten van overmatige proteïnase-activiteit worden waargenomen bij genetische alfa-1-antitrypsinedeficiëntie (A1ATD), waarbij patiënten progressief emfyseem, achteruitgang van de longfunctie en bronchiëctasie ontwikkelen.

De meerderheid van de bronchiëctasiepatiënten heeft geen genetische A1ATD, maar wel functionele alfa-1-antitrypsinedeficiëntie omdat de elastase-activiteit de beschikbare alfa-1-antitrypsine in de longen overschrijdt. Er zijn momenteel geen goedgekeurde behandelingen die zich rechtstreeks richten op overmatige activiteit van neutrofiele elastase bij bronchiëctasie.

De onderzoekers veronderstellen dat augmentatie van alfa-1-proteïnaseremmer gunstige effecten zou kunnen hebben bij patiënten met bronchiëctasie die een verhoogde sputum-neutrofiele elastase-activiteit hebben. Momenteel wordt wekelijks goedgekeurde alfa-1-antitrypsine-augmentatietherapie gegeven door middel van intraveneuze infusies aan patiënten met genetische A1ATD. Geïnhaleerde alfa-1-proteïnaseremmer is eerder gebruikt in onderzoeken naar cystische fibrose. Hoewel geïnhaleerde alfa1-proteïnaseremmer in de toekomst een rol kan spelen bij bronchiëctasie, stellen de onderzoekers voor om een ​​proef met intraveneuze toediening uit te voeren als proof-of-concept vanwege het bekende veiligheidsprofiel van het geregistreerde product en vanwege toenemend bewijs dat neutrofielen bij bronchiëctasie zijn disfunctioneel in de systematische circulatie, met een geactiveerd fenotype en bewijs van systematische elastineafbraak gemeten door serumdesmosine.

De onderzoekers stellen een proof-of-concept-studie voor die belangrijke gegevens zal verzamelen om de haalbaarheid en wetenschappelijke waarde te bepalen van een toekomstige werkzaamheidsstudie van alfa-1-proteïnaseremmervergroting bij bronchiëctasie.

Er is een dringende onvervulde behoefte aan nieuwe therapieën bij bronchiëctasie, een punt dat is gemaakt door artsen, patiënten en regelgevers. Er zijn momenteel geen goedgekeurde therapieën en off-label behandelingen hebben een beperkte effectiviteit, waardoor een hoge ziektelast ontstaat. Gegevens uit Europese registers tonen aan dat ongeveer 50% van de patiënten twee of meer exacerbaties per jaar doormaakt en dat 1/3e elk jaar ten minste eenmaal in het ziekenhuis wordt opgenomen voor ernstige exacerbaties. Patiënten met een verhoogde activiteit van neutrofiele elastase in het sputum ervaren een snellere achteruitgang van de longfunctie, meer exacerbaties en een slechtere kwaliteit van leven, maar er zijn geen behandelingen die zich rechtstreeks richten op longontsteking bij bronchiëctasie.

Deze proef zal een belangrijke bijdrage leveren aan de therapeutische ontwikkeling van bronchiëctasie door te bepalen of alfa-1-antitrypsine (AAT)-therapie resulteert in verminderde luchtwegontsteking en verbetering van de neutrofielenfunctie. Dit zal op zijn beurt de toekomstige therapeutische ontwikkeling in bronchiëctasie informeren, inclusief het bepalen van het potentieel voor een toekomstige definitieve werkzaamheids- en veiligheidsstudie bij bronchiëctasiepatiënten. Dit is de "behandelbare eigenschap" waar de onderzoekers zich op willen richten met AAT-toediening en deze benadering van behandeling geleid door een point-of-care biomarker zal een verder innovatief aspect van de studie zijn.

Dit is een dubbelblinde, gerandomiseerde, cross-over studie met 20 deelnemers met bronchiëctasie. De proef zal bestaan ​​uit een screeningsperiode van maximaal 35 dagen, gevolgd door een totale proefduur van maximaal 13 weken. Patiënten zullen willekeurig worden toegewezen aan Prolastin-C 120 mg/kg (n=10 patiënten) via wekelijkse intraveneuze infusies, Prolastin-C 180 mg/kg (n=10 patiënten) via wekelijkse intraveneuze infusies of placebo (0,9% zoutoplossing) gedurende een periode van 4 weken, gevolgd door een wash-outperiode van 3-5 weken en nog eens 4 weken waarin patiënten overstappen om de alternatieve therapie te krijgen.