Ensaio de aumento de bronquiectasia alfa-1 - modulação da função dos neutrófilos das vias aéreas (BATMAN)

A bronquiectasia é uma doença crônica debilitante associada a um ciclo vicioso de inflamação pulmonar, infecção e falha na depuração mucociliar.

Afeta até 566/100.000 pacientes na Europa e a prevalência está aumentando. O excesso de atividade da proteinase dos neutrófilos é fundamental para a patogênese da bronquiectasia. A elastase de neutrófilos é liberada de neutrófilos ativados recrutados para o pulmão da bronquiectasia e exacerba a inflamação por meio de múltiplos mecanismos. Estes incluem estimulação da hiperplasia de células caliciformes e produção de muco, alteração da frequência do batimento ciliar, prevenção da fagocitose de patógenos por neutrófilos por meio da clivagem de receptores fagocíticos e prevenção da depuração de células apoptóticas por meio da clivagem de fosfatidilserina. A atividade da elastase dos neutrófilos no pulmão da bronquiectasia é aumentada porque a concentração de elastase liberada pelos neutrófilos excede a capacidade inibitória das defesas antiproteinases naturais do pulmão. Destes, o inibidor de alfa-1 proteinase responde por aproximadamente 90% da capacidade inibitória. Os efeitos adversos do excesso de atividade da proteinase são observados na deficiência genética de alfa-1 antitripsina (A1ATD), onde os pacientes desenvolvem enfisema progressivo, declínio da função pulmonar e bronquiectasias.

A maioria dos pacientes com bronquiectasia não tem A1ATD genética, mas tem deficiência funcional de alfa-1 antitripsina porque a atividade da elastase excede a alfa-1 antitripsina disponível no pulmão. Atualmente, não há tratamentos licenciados que visem diretamente a atividade excessiva da elastase neutrofílica na bronquiectasia.

Os investigadores levantam a hipótese de que o aumento do inibidor de alfa-1 proteinase pode ter efeitos benéficos em pacientes com bronquiectasia que apresentam atividade elevada de elastase de neutrófilos no escarro. Atualmente, a terapia de aumento de alfa-1 antitripsina licenciada é administrada por infusões intravenosas semanalmente a pacientes com A1ATD genética. Inibidor de alfa-1 proteinase inalado foi usado anteriormente em ensaios em fibrose cística. Embora o inibidor de alfa1 proteinase inalado possa ter um papel no futuro na bronquiectasia, os pesquisadores estão propondo a realização de um teste de administração intravenosa como prova de conceito devido ao perfil de segurança conhecido do produto licenciado e devido à crescente evidência de que os neutrófilos nas bronquiectasias são disfuncionais na circulação sistemática, com fenótipo ativado e evidência de degradação sistemática da elastina medida pela desmosina sérica.

Os investigadores propõem um teste de prova de conceito que reunirá dados importantes para determinar a viabilidade e o valor científico de um futuro teste de eficácia do aumento do inibidor de alfa-1 proteinase em bronquiectasias.

Há uma necessidade urgente e não atendida de novas terapias para bronquiectasia, um ponto que tem sido enfatizado por médicos, pacientes e reguladores. Atualmente, não há terapias licenciadas e os tratamentos off-label têm eficácia limitada, deixando uma alta carga de doenças. Os dados do registro europeu mostram que aproximadamente 50% dos pacientes apresentam duas ou mais exacerbações por ano e 1/3 apresenta pelo menos uma internação hospitalar por exacerbações graves a cada ano. Pacientes com atividade de elastase neutrofílica elevada no escarro experimentam declínio mais rápido da função pulmonar, mais exacerbações e pior qualidade de vida, mas não há tratamentos que visem diretamente a inflamação pulmonar na bronquiectasia.

Este estudo dará uma contribuição importante para o desenvolvimento terapêutico em bronquiectasias, determinando se a terapia com alfa-1 antitripsina (AAT) resulta em redução da inflamação das vias aéreas e melhora a função dos neutrófilos. Isso, por sua vez, informará o futuro desenvolvimento terapêutico em bronquiectasia, incluindo a determinação do potencial para um futuro teste definitivo de eficácia e segurança em pacientes com bronquiectasia. Esta é a "característica tratável" que os investigadores visam atingir com a administração de AAT e esta abordagem de tratamento guiada por um biomarcador no ponto de atendimento será um outro aspecto inovador do estudo.

Este é um estudo duplo-cego, randomizado e cruzado envolvendo 20 participantes com bronquiectasia. O teste consistirá em um período de triagem de até 35 dias, seguido por uma duração total de teste de até 13 semanas. Os pacientes serão designados aleatoriamente para receber Prolastin-C 120mg/kg (n=10 pacientes) por infusões intravenosas semanais, Prolastin-C 180mg/kg (n=10 pacientes) por infusões intravenosas semanais ou placebo (soro fisiológico 0,9%) por um período de 4 semanas, seguido por um período de washout de 3-5 semanas e mais 4 semanas durante as quais os pacientes passarão para receber a terapia alternativa.