Bronchiektázie Alpha-1 Augmentation Trial – modulace funkce neutrofilů v dýchacích cestách (BATMAN)

Bronchiektázie je vysilující chronické onemocnění spojené se začarovaným kruhem zánětu plic, infekcí a selháním mukociliární clearance.

V Evropě postihuje až 566/100 000 pacientů a prevalence se zvyšuje. Nadměrná aktivita neutrofilní proteinázy je zásadní pro patogenezi bronchiektázie. Neutrofilní elastáza se uvolňuje z aktivovaných neutrofilů rekrutovaných do plic bronchiektázie a zhoršuje zánět prostřednictvím mnoha mechanismů. Patří mezi ně stimulace hyperplazie pohárkových buněk a produkce hlenu, změna frekvence ciliárních tepů, prevence neutrofilní fagocytózy patogenů prostřednictvím štěpení fagocytárních receptorů a prevence apoptotické buněčné clearance prostřednictvím štěpení fosfatidylserinu. Aktivita neutrofilní elastázy v plicích bronchiektázie je zvýšená, protože koncentrace elastázy uvolněné z neutrofilů překračuje inhibiční kapacitu přirozené antiproteinázové obrany plic. Z nich inhibitor alfa-1 proteinázy představuje přibližně 90 % inhibiční kapacity. Nežádoucí účinky nadměrné aktivity proteinázy jsou pozorovány u genetického deficitu alfa-1 antitrypsinu (A1ATD), kdy se u pacientů rozvine progresivní emfyzém, pokles funkce plic a bronchiektázie.

Většina pacientů s bronchiektáziemi nemá genetický A1ATD, ale má funkční deficit alfa-1 antitrypsinu, protože aktivita elastázy převyšuje dostupný alfa-1 antitrypsin v plicích. V současné době neexistuje žádná licencovaná léčba, která by se přímo zaměřovala na nadměrnou aktivitu neutrofilní elastázy u bronchiektázie.

Výzkumníci předpokládají, že augmentace inhibitoru alfa-1 proteinázy by mohla mít příznivé účinky u pacientů s bronchiektáziemi, kteří mají zvýšenou aktivitu elastázy neutrofilů ve sputu. V současné době se licencovaná augmentační terapie alfa-1 antitrypsinem podává formou intravenózních infuzí na týdenní bázi pacientům s genetickým A1ATD. Inhalační inhibitor alfa-1 proteinázy byl dříve používán ve studiích u cystické fibrózy. Zatímco inhalační inhibitor alfa1 proteinázy může mít v budoucnu roli při bronchiektázii, výzkumníci navrhují provést zkoušku intravenózního podávání jako důkaz koncepce kvůli známému bezpečnostnímu profilu licencovaného přípravku a kvůli rostoucím důkazům, že neutrofily u bronchiektázií jsou dysfunkční v systematickém oběhu, s aktivovaným fenotypem a důkazem systematické degradace elastinu měřeným sérovým desmosinem.

Vyšetřovatelé navrhují zkoušku proof-of-concept, která shromáždí důležitá data k určení proveditelnosti a vědecké hodnoty budoucí studie účinnosti augmentace inhibitorem alfa-1 proteinázy u bronchiektázie.

Existuje naléhavá nenaplněná potřeba nových terapií bronchiektázie, což je bod, který uvedli lékaři, pacienti a regulační orgány. V současné době neexistují žádné licencované terapie a off-label léčby mají omezenou účinnost a zanechávají vysokou zátěž nemocí. Údaje z evropského registru ukazují, že přibližně 50 % pacientů prodělá dvě nebo více exacerbací ročně a 1/3 zažije každý rok alespoň jedno přijetí do nemocnice pro těžké exacerbace. U pacientů se zvýšenou aktivitou neutrofilní elastázy ve sputu dochází k rychlejšímu poklesu plicních funkcí, většímu počtu exacerbací a horší kvalitě života, přesto neexistuje žádná léčba, která by se přímo zaměřovala na zánět plic u bronchiektázie.

Tato studie významně přispěje k rozvoji léčby bronchiektázie tím, že určí, zda léčba alfa-1 antitrypsinem (AAT) vede ke snížení zánětu dýchacích cest a ke zlepšení funkce neutrofilů. To zase bude informovat o budoucím terapeutickém vývoji u bronchiektázie, včetně stanovení potenciálu pro budoucí definitivní studii účinnosti a bezpečnosti u pacientů s bronchiektáziemi. Toto je „léčitelná vlastnost“, na kterou se výzkumníci zaměřují při podávání AAT, a tento přístup léčby vedený biomarkerem v místě péče bude dalším inovativním aspektem studie.

Jedná se o dvojitě zaslepenou, randomizovanou, zkříženou studii zahrnující 20 účastníků s bronchiektáziemi. Zkouška se bude skládat ze screeningového období v délce až 35 dnů, po kterém bude následovat celková délka zkušebního období až 13 týdnů. Pacienti budou náhodně rozděleni tak, aby dostávali Prolastin-C 120 mg/kg (n=10 pacientů) v týdenních intravenózních infuzích, Prolastin-C 180 mg/kg (n=10 pacientů) v týdenních intravenózních infuzích nebo placebo (0,9% fyziologický roztok) po určitou dobu 4 týdny, po kterých následuje 3-5týdenní vymývací období a další 4 týdny, během kterých pacienti přejdou na alternativní léčbu.