気管支拡張症 α-1増強試験 - 気道好中球機能の調節 (BATMAN)

気管支拡張症は、肺の炎症、感染、および粘膜線毛クリアランスの失敗の悪循環に関連する消耗性の慢性疾患です。

ヨーロッパでは最大 566/100,000 人の患者が罹患しており、有病率は増加しています。 過剰な好中球プロテイナーゼ活性は、気管支拡張症の病因の中心です。 好中球エラスターゼは、気管支拡張症の肺に動員された活性化された好中球から放出され、複数のメカニズムを通じて炎症を悪化させます。 これらには、杯細胞過形成および粘液産生の刺激、繊毛運動頻度の変化、食細胞受容体の切断による病原体の好中球食作用の防止、およびホスファチジルセリンの切断によるアポトーシス細胞クリアランスの防止が含まれます。 気管支拡張症の肺における好中球エラスターゼ活性は、好中球から放出されるエラスターゼの濃度が、肺の天然の抗プロテイナーゼ防御の阻害能力を超えるため、増加する。 これらのうち、α-1 プロテイナーゼ阻害剤は、阻害能力の約 90% を占めます。 過剰なプロテイナーゼ活性の悪影響は、患者が進行性肺気腫、肺機能低下、および気管支拡張症を発症する遺伝的α-1アンチトリプシン欠乏症（A1ATD）で観察されます。

気管支拡張症患者の大多数は、遺伝的 A1ATD を持っていませんが、エラスターゼ活性が肺で利用可能な α-1 アンチトリプシンを超えるため、機能的な α-1 アンチトリプシン欠損症を持っています。 現在、気管支拡張症における過剰な好中球エラスターゼ活性を直接標的とする認可された治療法はありません。

研究者らは、α-1 プロテイナーゼ阻害剤の増強が、喀痰中の好中球エラスターゼ活性が上昇している気管支拡張症患者に有益な効果をもたらす可能性があると仮定しています。 現在、認可された α-1 アンチトリプシン増強療法は、遺伝性 A1ATD の患者に週単位で静脈内注入によって行われます。 吸入α-1プロテイナーゼ阻害剤は、嚢胞性線維症の試験で以前に使用されています。 吸入α1プロテイナーゼ阻害剤は、気管支拡張症において将来的に役割を果たす可能性がありますが、研究者は、認可された製品の既知の安全性プロファイルと、好中球が気管支拡張症では、活性化された表現型と、血清デスモシンによって測定される体系的なエラスチン分解の証拠を伴う、全身循環の機能障害があります。

研究者らは、気管支拡張症におけるα-1プロテイナーゼ阻害剤増強の将来の有効性試験の実現可能性と科学的価値を決定するために重要なデータを収集する概念実証試験を提案しています.

気管支拡張症の新しい治療法に対する満たされていない緊急のニーズがあり、医師、患者、および規制当局によって指摘されています。 現在、承認された治療法はなく、適応外の治療法は有効性が限られており、高い疾患負荷を残しています。 ヨーロッパの登録データによると、患者の約 50% が 1 年に 2 回以上の増悪を経験し、1/3 の患者が毎年重度の増悪のために少なくとも 1 回は入院しています。 喀痰中の好中球エラスターゼ活性が上昇した患者は、肺機能の急速な低下、悪化、生活の質の低下を経験しますが、気管支拡張症における肺の炎症を直接標的とする治療法はありません。

この試験は、α-1 アンチトリプシン (AAT) 療法が気道炎症の軽減と好中球機能の改善をもたらすかどうかを判断することにより、気管支拡張症の治療法の開発に重要な貢献をするでしょう。 これは、気管支拡張症患者における将来の決定的な有効性と安全性試験の可能性を決定することを含む、気管支拡張症の将来の治療開発に情報を提供します。 これは、研究者が AAT 投与で標的とすることを目指している「治療可能な形質」であり、ポイントオブケア バイオマーカーによって導かれるこの治療アプローチは、試験のさらなる革新的な側面となるでしょう。

これは、気管支拡張症の 20 人の参加者を対象とした二重盲検無作為クロスオーバー試験です。 この試験は、最大 35 日間のスクリーニング期間と、それに続く合計最大 13 週間の試験期間で構成されます。 患者はランダムに割り当てられ、Prolastin-C 120mg/kg (n=10 患者) を週 1 回の静脈内注入で、Prolastin-C 180mg/kg (n=10 患者) を週 1 回の静脈内注入で、またはプラセボ (0.9% 生理食塩水) を一定期間投与します。その後、3～5 週間のウォッシュアウト期間が続き、さらに 4 週間の間、患者はクロスオーバーして代替療法を受けます。