Bronchiectasis Alpha-1 Augmentation Trial - Modulazione della funzione dei neutrofili delle vie aeree (BATMAN)

La bronchiectasia è una malattia cronica debilitante associata a un circolo vizioso di infiammazione polmonare, infezione e fallimento della clearance mucociliare.

Colpisce fino a 566/100.000 pazienti in Europa e la prevalenza è in aumento. L'eccesso di attività della proteinasi dei neutrofili è centrale nella patogenesi delle bronchiectasie. L'elastasi neutrofila viene rilasciata dai neutrofili attivati ​​reclutati nel polmone delle bronchiectasie e aggrava l'infiammazione attraverso molteplici meccanismi. Questi includono la stimolazione dell'iperplasia delle cellule caliciformi e della produzione di muco, l'alterazione della frequenza del battito ciliare, la prevenzione della fagocitosi dei neutrofili dei patogeni attraverso la scissione dei recettori fagocitici e la prevenzione della clearance delle cellule apoptotiche attraverso la scissione della fosfatidilserina. L'attività dell'elastasi neutrofila nel polmone delle bronchiectasie è aumentata perché la concentrazione di elastasi rilasciata dai neutrofili supera la capacità inibitoria delle naturali difese anti-proteinasi del polmone. Di questi, l'inibitore dell'alfa-1 proteinasi rappresenta circa il 90% della capacità inibitoria. Gli effetti avversi dell'eccessiva attività della proteinasi si osservano nel deficit genetico di alfa-1 antitripsina (A1ATD) in cui i pazienti sviluppano enfisema progressivo, declino della funzione polmonare e bronchiectasie.

La maggior parte dei pazienti con bronchiectasie non ha A1ATD genetico ma ha un deficit funzionale di alfa-1 antitripsina perché l'attività dell'elastasi supera l'alfa-1 antitripsina disponibile nel polmone. Attualmente non esistono trattamenti autorizzati che mirano direttamente all'eccessiva attività dell'elastasi neutrofila nelle bronchiectasie.

I ricercatori ipotizzano che l'aumento dell'inibitore dell'alfa-1 proteinasi potrebbe avere effetti benefici nei pazienti con bronchiectasie che hanno un'elevata attività dell'elastasi neutrofila nell'espettorato. Attualmente, la terapia autorizzata di potenziamento dell'antitripsina alfa-1 viene somministrata mediante infusioni endovenose su base settimanale a pazienti con A1ATD genetico. L'inibitore dell'alfa-1 proteinasi per via inalatoria è stato utilizzato in precedenza negli studi sulla fibrosi cistica. Mentre l'inibitore dell'alfa1 proteinasi per via inalatoria può avere un ruolo in futuro nelle bronchiectasie, i ricercatori stanno proponendo di condurre una prova di somministrazione endovenosa come prova di concetto a causa del noto profilo di sicurezza del prodotto autorizzato e a causa della crescente evidenza che i neutrofili nelle bronchiectasie sono disfunzionali nella circolazione sistematica, con un fenotipo attivato e evidenza di degradazione sistematica dell'elastina misurata dalla desmosina sierica.

I ricercatori propongono uno studio di prova che raccoglierà dati importanti per determinare la fattibilità e il valore scientifico di un futuro studio di efficacia dell'aumento dell'inibitore dell'alfa-1 proteinasi nelle bronchiectasie.

C'è un urgente bisogno insoddisfatto di nuove terapie nelle bronchiectasie, un punto che è stato sottolineato da medici, pazienti e autorità di regolamentazione. Al momento non esistono terapie autorizzate e i trattamenti off-label hanno un'efficacia limitata, lasciando un elevato carico di malattia. I dati del registro europeo mostrano che circa il 50% dei pazienti presenta due o più riacutizzazioni all'anno e 1/3 subisce almeno un ricovero ospedaliero per riacutizzazioni gravi ogni anno. I pazienti con elevata attività dell'elastasi neutrofila nell'espettorato sperimentano un declino più rapido della funzione polmonare, più esacerbazioni e una peggiore qualità della vita, tuttavia non esistono trattamenti che colpiscano direttamente l'infiammazione polmonare nelle bronchiectasie.

Questo studio darà un importante contributo allo sviluppo terapeutico delle bronchiectasie determinando se la terapia con alfa-1 antitripsina (AAT) determina una riduzione dell'infiammazione delle vie aeree e migliora la funzione dei neutrofili. Questo a sua volta informerà il futuro sviluppo terapeutico nelle bronchiectasie, inclusa la determinazione del potenziale per un futuro studio definitivo di efficacia e sicurezza nei pazienti con bronchiectasie. Questo è il "tratto trattabile" che i ricercatori mirano a prendere di mira con la somministrazione di AAT e questo approccio di trattamento guidato da un biomarcatore point-of-care sarà un ulteriore aspetto innovativo della sperimentazione.

Questo è uno studio in doppio cieco, randomizzato, incrociato che coinvolge 20 partecipanti con bronchiectasie. La prova consisterà in un periodo di screening fino a 35 giorni seguito da una durata totale della prova fino a 13 settimane. I pazienti verranno assegnati in modo casuale a ricevere Prolastin-C 120 mg/kg (n=10 pazienti) mediante infusioni endovenose settimanali, Prolastin-C 180 mg/kg (n=10 pazienti) mediante infusioni endovenose settimanali o placebo (soluzione fisiologica allo 0,9%) per un periodo di 4 settimane, seguito da un periodo di washout di 3-5 settimane e altre 4 settimane durante le quali i pazienti passeranno per ricevere la terapia alternativa.