Essai d'augmentation de la bronchiectasie Alpha-1 - Modulation de la fonction des neutrophiles des voies respiratoires (BATMAN)

La bronchectasie est une maladie chronique débilitante associée à un cercle vicieux d'inflammation pulmonaire, d'infection et d'échec de la clairance mucociliaire.

Elle touche jusqu'à 566/100 000 patients en Europe et sa prévalence est en augmentation. L'excès d'activité de la protéinase des neutrophiles est au cœur de la pathogenèse de la bronchectasie. L'élastase neutrophile est libérée par les neutrophiles activés recrutés dans le poumon de la bronchectasie et exacerbe l'inflammation par de multiples mécanismes. Celles-ci comprennent la stimulation de l'hyperplasie des cellules caliciformes et de la production de mucus, la modification de la fréquence des battements ciliaires, la prévention de la phagocytose des neutrophiles par le clivage des récepteurs phagocytaires et la prévention de la clairance des cellules apoptotiques par le clivage de la phosphatidylsérine. L'activité de l'élastase des neutrophiles dans le poumon de la bronchectasie est augmentée car la concentration d'élastase libérée par les neutrophiles dépasse la capacité inhibitrice des défenses anti-protéinases naturelles du poumon. Parmi ceux-ci, l'inhibiteur de l'alpha-1 protéinase représente environ 90 % de la capacité inhibitrice. Les effets indésirables de l'excès d'activité de la protéinase sont observés dans le déficit génétique en alpha-1 antitrypsine (A1ATD) où les patients développent un emphysème progressif, un déclin de la fonction pulmonaire et une bronchectasie.

La majorité des patients atteints de bronchectasie n'ont pas d'A1ATD génétique mais ont un déficit fonctionnel en alpha-1 antitrypsine car l'activité de l'élastase dépasse l'alpha-1 antitrypsine disponible dans les poumons. Il n'existe actuellement aucun traitement homologué ciblant directement l'activité excessive de l'élastase des neutrophiles dans la bronchectasie.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'augmentation de l'inhibiteur de l'alpha-1 protéinase pourrait avoir des effets bénéfiques chez les patients atteints de bronchectasie qui ont une activité élevée de l'élastase des neutrophiles dans les expectorations. Actuellement, la thérapie d'augmentation de l'alpha-1 antitrypsine autorisée est administrée par perfusion intraveineuse sur une base hebdomadaire aux patients atteints d'A1ATD génétique. L'inhibiteur de protéinase alpha-1 inhalé a déjà été utilisé dans des essais sur la mucoviscidose. Bien que l'inhibiteur de protéinase alpha1 inhalé puisse jouer un rôle à l'avenir dans la bronchectasie, les chercheurs proposent de mener un essai d'administration intraveineuse comme preuve de concept en raison du profil d'innocuité connu du produit sous licence et en raison de preuves croissantes que les neutrophiles dans la bronchectasie sont dysfonctionnels dans la circulation systématique, avec un phénotype activé et des signes de dégradation systématique de l'élastine mesurés par la desmosine sérique.

Les chercheurs proposent un essai de preuve de concept qui rassemblera des données importantes pour déterminer la faisabilité et la valeur scientifique d'un futur essai d'efficacité de l'augmentation de l'inhibiteur de l'alpha-1 protéinase dans la bronchectasie.

Il existe un besoin urgent non satisfait de nouvelles thérapies dans la bronchectasie, un point qui a été souligné par les médecins, les patients et les régulateurs. Il n'existe actuellement aucune thérapie homologuée et les traitements hors AMM ont une efficacité limitée, ce qui entraîne une charge de morbidité élevée. Les données du registre européen montrent qu'environ 50 % des patients subissent deux exacerbations ou plus par an et 1/3 subissent au moins une admission à l'hôpital pour des exacerbations sévères chaque année. Les patients présentant une activité élevée de l'élastase des neutrophiles dans les expectorations présentent un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire, davantage d'exacerbations et une moins bonne qualité de vie, mais il n'existe aucun traitement ciblant directement l'inflammation pulmonaire dans la bronchectasie.

Cet essai apportera une contribution importante au développement thérapeutique dans la bronchectasie en déterminant si la thérapie alpha-1 antitrypsine (AAT) entraîne une réduction de l'inflammation des voies respiratoires et améliore la fonction des neutrophiles. Cela éclairera à son tour le développement thérapeutique futur dans la bronchectasie, y compris la détermination du potentiel d'un futur essai définitif d'efficacité et d'innocuité chez les patients atteints de bronchectasie. C'est le "caractère traitable" que les chercheurs visent à cibler avec l'administration d'AAT et cette approche de traitement guidée par un biomarqueur au point de service sera un autre aspect innovant de l'essai.

Il s'agit d'un essai croisé randomisé en double aveugle impliquant 20 participants atteints de bronchectasie. L'essai consistera en une période de dépistage pouvant aller jusqu'à 35 jours, suivie d'une durée totale d'essai pouvant aller jusqu'à 13 semaines. Les patients seront répartis au hasard pour recevoir Prolastin-C 120 mg/kg (n = 10 patients) en perfusions intraveineuses hebdomadaires, Prolastin-C 180 mg/kg (n = 10 patients) en perfusions intraveineuses hebdomadaires ou un placebo (solution saline à 0,9 %) pendant une période. de 4 semaines, suivie d'une période de sevrage de 3 à 5 semaines et de 4 semaines supplémentaires au cours desquelles les patients passeront pour recevoir la thérapie alternative.