Bronkiektasi Alpha-1 Augmentation Trial- Modulerende luftvejsneutrofil funktion (BATMAN)

Bronkiektasi er en invaliderende kronisk sygdom forbundet med en ond cirkel af lungebetændelse, infektion og svigt af mucociliær clearance.

Det påvirker op til 566/100.000 patienter i Europa, og prævalensen er stigende. Overskydende neutrofil proteinaseaktivitet er central for patogenesen af ​​bronkiektasi. Neutrofil elastase frigives fra aktiverede neutrofiler rekrutteret til bronkiektasilungen og forværrer inflammation gennem flere mekanismer. Disse omfatter stimulering af bægercellehyperplasi og slimproduktion, ændring af ciliær slagfrekvens, forebyggelse af neutrofil fagocytose af patogener gennem spaltning af fagocytiske receptorer og forebyggelse af apoptotisk celleclearance gennem spaltning af phosphatidylserin. Neutrofil elastaseaktivitet i bronkiektasilungen øges, fordi koncentrationen af ​​elastase frigivet fra neutrofiler overstiger den inhiberende kapacitet af lungens naturlige anti-proteinaseforsvar. Af disse tegner alfa-1-proteinasehæmmer sig for ca. 90 % af den hæmmende kapacitet. De negative virkninger af overskydende proteinaseaktivitet observeres ved genetisk alfa-1-antitrypsin-mangel (A1ATD), hvor patienter udvikler progressivt emfysem, lungefunktionsnedgang og bronkiektasi.

Størstedelen af ​​bronkiektasipatienter har ikke genetisk A1ATD, men har funktionel alfa-1-antitrypsin-mangel, fordi elastaseaktiviteten overstiger det tilgængelige alfa-1-antitrypsin i lungen. Der er i øjeblikket ingen godkendte behandlinger, der direkte retter sig mod overdreven neutrofil elastaseaktivitet ved bronkiektasi.

Efterforskerne antager, at forøgelse af alfa-1-proteinasehæmmer kan have gavnlige virkninger hos patienter med bronkiektasi, som har forhøjet sputum neutrofil elastaseaktivitet. I øjeblikket gives licenseret alfa-1 antitrypsin augmentation terapi ved intravenøse infusioner på en ugentlig basis til patienter med genetisk A1ATD. Inhaleret alfa-1-proteinasehæmmer er tidligere blevet brugt i forsøg med cystisk fibrose. Mens inhaleret alpha1-proteinasehæmmer kan spille en rolle i fremtiden i bronkiektasi, foreslår efterforskerne at udføre et forsøg med intravenøs administration som et proof-of-concept på grund af den kendte sikkerhedsprofil for det licenserede produkt og på grund af stigende beviser for, at neutrofiler i bronkiektasi er dysfunktionelle i det systematiske kredsløb, med en aktiveret fænotype og tegn på systematisk elastin-nedbrydning målt ved serum desmosin.

Forskerne foreslår et proof-of-concept-forsøg, som vil indsamle vigtige data for at bestemme gennemførligheden og den videnskabelige værdi af et fremtidigt effektforsøg med alfa-1-proteinasehæmmerforøgelse ved bronkiektasi.

Der er et presserende udækket behov for nye behandlinger inden for bronkiektasi, en pointe, der er blevet fremført af læger, patienter og regulatorer. Der er i øjeblikket ingen godkendte behandlinger, og off-label behandlinger har begrænset effektivitet, hvilket efterlader en høj sygdomsbyrde. Europæiske registerdata viser, at cirka 50 % af patienterne oplever to eller flere eksacerbationer om året, og 1/3 oplever mindst én indlæggelse på hospitalet for alvorlige eksacerbationer hvert år. Patienter med forhøjet neutrofil elastaseaktivitet i sputum oplever hurtigere fald i lungefunktion, flere eksacerbationer og dårligere livskvalitet, men alligevel er der ingen behandlinger, som direkte retter sig mod lungebetændelse ved bronkiektasi.

Dette forsøg vil yde et vigtigt bidrag til terapeutisk udvikling i bronkiektasi ved at afgøre, om alfa-1 antitrypsin (AAT) terapi resulterer i reduceret luftvejsinflammation og forbedrer neutrofil funktion. Dette vil igen informere om fremtidig terapeutisk udvikling inden for bronkiektasi, herunder at bestemme potentialet for et fremtidigt endeligt effekt- og sikkerhedsforsøg hos bronkiektasipatienter. Dette er den "treatable egenskab", som efterforskerne sigter mod at målrette mod med AAT-administration, og denne behandlingstilgang styret af en point-of-care biomarkør vil være et yderligere innovativt aspekt af forsøget.

Dette er et dobbeltblindt, randomiseret, cross-over forsøg, der involverer 20 deltagere med bronkiektasi. Forsøget vil bestå af en screeningsperiode på op til 35 dage efterfulgt af en samlet forsøgsvarighed på op til 13 uger. Patienter vil blive tilfældigt tildelt til at modtage Prolastin-C 120mg/kg (n=10 patienter) ved ugentlige intravenøse infusioner, Prolastin-C 180mg/kg (n=10 patienter) ved ugentlige intravenøse infusioner eller placebo (0,9% saltvand) i en periode på 4 uger, efterfulgt af en 3-5 ugers udvaskningsperiode og yderligere 4 uger, hvor patienterne går over for at modtage den alternative behandling.