Bronkiektaasi Alpha-1 Augmentation Trial - Modulating Airway Neutrophil Function (BATMAN)

Bronkiektaasi on heikentävä krooninen sairaus, joka liittyy keuhkojen tulehduksen, infektion ja limakalvopuhdistuman epäonnistumiseen.

Se vaikuttaa jopa 566/100 000 potilaaseen Euroopassa, ja esiintyvyys kasvaa. Liiallinen neutrofiilien proteinaasiaktiivisuus on keskeinen keuhkoputkentulehdus patogeneesissä. Neutrofiilien elastaasi vapautuu aktivoiduista neutrofiileistä, jotka on värvätty keuhkoputkentulehduskeuhkoihin, ja se pahentaa tulehdusta useiden mekanismien kautta. Näitä ovat pikarisolujen liikakasvun ja liman tuotannon stimuloiminen, sädelyöntitaajuuden muuttaminen, patogeenien neutrofiilien fagosytoosin estäminen fagosyyttireseptoreiden pilkkomisen kautta ja apoptoottisten solujen puhdistuman estäminen fosfatidyyliseriinin pilkkomisen kautta. Neutrofiilien elastaasiaktiivisuus keuhkoputkentulehduskeuhkoissa lisääntyy, koska neutrofiileistä vapautuvan elastaasin pitoisuus ylittää keuhkojen luonnollisen anti-proteinaasin estokyvyn. Näistä alfa-1-proteinaasin estäjän osuus on noin 90 % estokyvystä. Ylimääräisen proteinaasiaktiivisuuden haitallisia vaikutuksia havaitaan geneettisessä alfa-1-antitrypsiinipuutoksessa (A1ATD), jossa potilaille kehittyy progressiivinen emfyseema, keuhkojen toiminnan heikkeneminen ja keuhkoputkentulehdus.

Suurimmalla osalla bronkiektaasipotilaista ei ole geneettistä A1ATD:tä, mutta heillä on toiminnallinen alfa-1-antitrypsiinipuutos, koska elastaasiaktiivisuus ylittää keuhkoissa käytettävissä olevan alfa-1-antitrypsiinin. Tällä hetkellä ei ole lisensoituja hoitoja, jotka kohdistuvat suoraan liialliseen neutrofiilien elastaasiaktiivisuuteen keuhkoputkentulehdusten yhteydessä.

Tutkijat olettavat, että alfa-1-proteinaasi-inhibiittorin lisäämisellä voi olla edullisia vaikutuksia potilailla, joilla on keuhkoputkentulehdus ja joilla on kohonnut ysköksen neutrofiilien elastaasiaktiivisuus. Tällä hetkellä lisensoitua alfa-1-antitrypsiiniä lisäävää hoitoa annetaan viikoittain suonensisäisinä infuusioina potilaille, joilla on geneettinen A1ATD. Inhaloitavaa alfa-1-proteinaasi-inhibiittoria on käytetty aiemmin kystistä fibroosia koskevissa tutkimuksissa. Vaikka inhaloitavalla alfa1-proteinaasi-inhibiittorilla voi olla tulevaisuudessa rooli bronkiektaasissa, tutkijat ehdottavat suonensisäisen annostelun koetta konseptin todisteena, koska lisensoidun tuotteen turvallisuusprofiili tunnetaan ja lisääntyy näyttö siitä, että neutrofiilit bronkiektaasissa ovat toimintahäiriöitä systemaattisessa verenkierrossa, ja niiden fenotyyppi on aktivoitunut ja todisteet järjestelmällisestä elastiinin hajoamisesta mitattuna seerumin desmosiinilla.

Tutkijat ehdottavat proof-of-concept-koetta, joka kerää tärkeitä tietoja, jotta voidaan määrittää tulevan alfa-1-proteinaasi-inhibiittorin tehostamista bronkiektaasin tehokkuutta koskevan kokeen toteutettavuus ja tieteellinen arvo.

Lääkärit, potilaat ja sääntelijät ovat todenneet, että keuhkoputkentulehdusten hoitoon tarvitaan kiireellisesti täyttämätöntä tarvetta. Tällä hetkellä ei ole lisensoituja hoitoja, ja poikkeavien hoitojen tehokkuus on rajallinen, mikä jättää suuren sairaustaakan. Euroopan rekisteritiedot osoittavat, että noin 50 % potilaista kokee kaksi tai useampia pahenemisvaiheita vuodessa ja 1/3 joutuu vähintään kerran sairaalahoitoon vakavien pahenemisvaiheiden vuoksi vuosittain. Potilailla, joilla on kohonnut neutrofiilien elastaasiaktiivisuus ysköksessä, keuhkojen toiminta heikkenee nopeammin, paheneminen lisääntyy ja elämänlaatu heikkenee, mutta ei ole olemassa hoitoja, jotka kohdistuvat suoraan keuhkoputkentulehdukseen.

Tämä tutkimus edistää merkittävästi keuhkoputkentulehdusten terapeuttista kehitystä määrittämällä, vähentääkö alfa-1-antitrypsiinihoito (AAT) hengitysteiden tulehdusta ja parantaako neutrofiilien toimintaa. Tämä puolestaan ​​antaa tietoa keuhkoputkentulehduspotilaiden tulevasta terapeuttisesta kehityksestä, mukaan lukien mahdollisuudet tulevaan lopulliseen teho- ja turvallisuustutkimukseen bronkiektaasipotilailla. Tämä on "hoidettavissa oleva ominaisuus", johon tutkijat pyrkivät kohdistamaan AAT:n hoidon, ja tämä hoitopisteen biomarkkerin ohjaama lähestymistapa on tutkimuksen innovatiivinen osa.

Tämä on kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, ristikkäinen tutkimus, johon osallistui 20 osallistujaa, joilla on keuhkoputkentulehdus. Kokeilu koostuu enintään 35 päivän seulontajaksosta, jota seuraa enintään 13 viikon kokonaiskesto. Potilaat jaetaan satunnaisesti saamaan Prolastin-C 120 mg/kg (n = 10 potilasta) viikoittain laskimonsisäisinä infuusioina, Prolastin-C 180 mg/kg (n = 10 potilasta) viikoittain laskimonsisäisinä infuusioina tai lumelääkettä (0,9 % suolaliuosta) tietyn ajanjakson ajan. 4 viikkoa, jota seuraa 3-5 viikon pesujakso ja vielä 4 viikkoa, jonka aikana potilaat siirtyvät saamaan vaihtoehtoista hoitoa.