만성 심부전 및 철결핍 환자에서 경구용 철분 보충과 병용한 비타민 D의 유익한 효과 (VICTORID-HF)

만성 심부전(HF)은 환자의 1/3 이상에서 철분 결핍(ID)과 관련이 있으며 이러한 동반 질환은 삶의 질과 생존에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

증상을 개선하고 재입원을 줄이기 위해 HF 및 좌심실 박출률(LVEF)이 45% 미만인 환자에게 ID 치료가 권장됩니다.

Ferric carboxymaltose(FCM)를 이용한 정맥 내 철분 보충은 HF 환자의 ID 교정 및 증상 개선에 효과적인 것으로 나타났으므로 표준 치료로 간주됩니다. 그러나 정맥 보충은 위험하지 않습니다. 주요 부작용은 다음과 같습니다.

1. 순환하는 NTBI(non-transferrin bound iron)의 축적으로 인해 산화 스트레스가 증가할 수 있습니다.
2. 특히 FCM을 사용하여 섬유아세포 성장 인자-23(FGF-23)의 생물학적 활성 형태의 혈중 수치가 증가했습니다. 상승하면 이 호르몬은 신장 인산염 흡수를 감소시켜 저인산혈증 및 결과적으로 골연화증을 유발합니다. 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 FGF-23 수치 상승은 전통적인 심혈관 위험 요인과 관계없이 좌심실 비대, 심근 섬유증, 심혈관 부작용 증가 및 모든 원인 사망률과도 관련이 있습니다.

따라서 경구 철분 보충은 HF 환자에게 더 안전할 수 있으며, 산화 스트레스와 뼈 대사 변화의 위험을 줄입니다. 지금까지 심부전에서 경구용 철분의 효능을 평가한 유일한 임상시험에서 실망스러운 데이터를 제공했습니다. 보다 정확하게는 철분 장내 흡수에 대한 헵시딘 억제가 철분 치료의 효능에 영향을 미치는 가장 관련성이 높은 요인인 것으로 보입니다.

헵시딘 차단을 극복하기 위해 헵시딘(예: 수크로솜 철)의 억제에 덜 민감한 특정 경구 철 제제와 단일 고용량 일일 투여를 사용하는 것이 제안되었습니다. 또한, 헵시딘 억제제로 작용하는 화합물을 투여하여 헵시딘 수준을 능동적으로 감소시킬 가능성을 조사했습니다. 이러한 화합물 중에서 가장 유망한 것 중 하나는 비타민 D입니다.

이 연구가 테스트하려는 주요 가설은 24주 후 FCM 치료와 비교하여 수크로솜 철(± 비타민 D)의 비열등성입니다. 1차 종료점: 6분 걷기 테스트의 성능, 환자가 걸은 거리의 기준선과의 평균 차이(미터)를 비교합니다.

연구 설계

증상이 있는 만성 HF(New York Heart Association - NYHA class II-III), LVEF≤45%, ID(페리틴 <100 ng/ml 또는 트랜스페린 포화도)로 진단된 외래 환자의 중재적, 무작위, 통제, 공개 라벨, 순차적 모집 연구 - 페리틴 수치가 100~300ng/ml 사이이고 헤모글로빈(Hb) 값이 9.5~13.5g/dL인 경우 TSAT <20%.

급성 심부전으로 입원한 환자(입원 환자)의 경우 사전 무작위배정을 실시하고 외래 방문 중 모집을 위한 재평가는 퇴원 후 최소 3주 후에 예정됩니다.

이 연구는 1:1:1 비율로 3개 그룹으로 무작위 배정됩니다.

1. 대조군[치료 표준]: FCM(Ferinject®) 500~2000mg(체중 및 Hb 값에 따라 다름) 투여, 1회 또는 2회 투여(시간 0 ± 6주) 지속적인 ID의 경우 12주차에 500 mg 추가 투여.
2. Sucrosomial iron 그룹: 24주 동안 1일 1회 60mg(2정) 용량의 sucrosomial iron(SiderAl Forte®) 투여.
3. 수크로솜 철분 및 비타민 D 그룹: 24주 동안 1일 1회 수크로솜 철(SiderAl Forte®) 60mg(2정) + 비타민 D3(시간 0에서 100,000IU 부하, 이후 매일 2,000IU) 투여

치료 및 추적 기간 피험자 참여의 예상 기간은 약 27주입니다. 스크리닝 기간의 기간은 최대 3주입니다(재스크리닝된 피험자의 경우 더 오래 걸릴 수 있음). 치료기간은 24주입니다.

치료 중 환자는 6주, 12주 및 24주에 예정된 외래 방문에서 혈액 검사, 임상 평가, 기기 조사를 수행하고 부작용, 심혈관 사건, 재입원 및 골절을 기록합니다.

치료 완료 후 수축기 및 확장기 기능, 정수리 두께 및 좌심실 직경의 매개변수를 평가하기 위해 심초음파 평가도 수행됩니다.

가설 공식화 및 테스트 절차 2가지 실험적 치료가 포함된 3군 디자인은 FCM과 비교하기 전에 수크로솜 철 치료의 효과를 평가할 필요가 있습니다. 연구자들은 두 실험적 치료 사이의 비열등성 테스트 결과(첫 번째 비열등성 테스트, NIT1)에 FCM과 수크로솜 철의 비교를 기반으로 하기로 결정했습니다. SI= 수크로솜 철; SID = 수크로솜 철 + 비타민 D; FCM: 제2철 카르복시말토스; 비열등성이 평가되면 연구자는 FCM 그룹(두 번째 비열등성 테스트, 버전 A, NIT2-A)에 대해 통합된 실험 그룹(SID+SI)을 테스트하고, 그렇지 않으면 연구자는 연구를 중단합니다. SI보다 SID가 우월한 경우, 조사관은 대조군 치료(두 번째 비열등성 테스트, 버전 B, NIT2-B)에 대해 SID(풀링되지 않음)의 비열등성을 테스트합니다. NIT1에 대한 중간 분석은 환자 등록의 절반에서 수행되어 효능/무용성을 위해 중지할지 또는 환자 등록을 계속할지 여부를 평가합니다.

가정 및 샘플 크기 연구자들은 FCM 그룹의 기준선과의 차이인 6MWT와 위약을 비교한 CONFIRM-HF 연구에서 정보를 얻었습니다. FCM 그룹은 24주 후 기준선보다 평균 18m 더 걸었고 표준편차는 8이었고, 위약 그룹은 기준선보다 평균 16m 적게 걸었고 동일한 표준편차는 8이었습니다. 따라서 조사자는 3개의 팔에 대해 동일한 표준 편차 8을 가정합니다. ΔNIT1은 3.2미터로 고정되었고 ΔNIT2는 7로 고정되었습니다. 마지막으로 NIT1과 NIT2(계층 구조를 가지고 있기 때문에) 모두에 대해 전력의 80%, 유형 I 오류 5%를 가정하면 NIT1에 필요한 샘플 크기는 234개입니다. 잠재적인 탈락(10%)을 고려한 후 최종 계산된 샘플 크기는 258개로 어떠한 경우에도(NIT2-A 또는 NIT2-B) 후속 비열등성 가설 테스트를 수행하기에 충분합니다.