Vorteilhafte Wirkungen von Vitamin D in Kombination mit oraler Eisenergänzung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und Eisenmangel (VICTORID-HF)

Chronische Herzinsuffizienz (HF) geht bei mehr als einem Drittel der Patienten mit Eisenmangel (ID) einher, und diese Komorbidität kann sich negativ auf die Lebensqualität und das Überleben auswirken.

Die Behandlung von ID wird bei Patienten mit Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % empfohlen, um die Symptome zu verbessern und Rehospitalisierungen zu reduzieren.

Eine intravenöse Eisenergänzung mit Eisencarboxymaltose (FCM) hat sich bei der Korrektur von ID und der Verbesserung der Symptome bei Patienten mit Herzinsuffizienz als wirksam erwiesen und wird daher als Behandlungsstandard angesehen. Die intravenöse Supplementierung ist jedoch nicht risikolos. Die wichtigsten Nebenwirkungen sind wie folgt:

1. Akkumulation von zirkulierendem, nicht an Transferrin gebundenem Eisen (NTBI), was zu erhöhtem oxidativem Stress führen kann.
2. erhöhte Blutspiegel der biologisch aktiven Form des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 23 (FGF-23), insbesondere bei Anwendung von FCM. Wenn es erhöht ist, reduziert dieses Hormon die renale Phosphataufnahme, was zu Hypophosphatämie und folglich Osteomalazie führt. Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) wurden erhöhte FGF-23-Spiegel unabhängig von traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren auch mit linksventrikulärer Hypertrophie, Myokardfibrose, vermehrten unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen und Gesamtmortalität in Verbindung gebracht.

Eine orale Eisenergänzung könnte daher bei Patienten mit Herzinsuffizienz sicherer sein, da sie oxidativen Stress und das Risiko eines veränderten Knochenstoffwechsels reduziert. Bisher hat die einzige Studie, die die Wirksamkeit von oralem Eisen bei Herzinsuffizienz bewertet hat, entmutigende Daten geliefert. Genauer gesagt scheint die Hepcidin-Hemmung der Eisenabsorption im Darm der relevanteste Faktor zu sein, der die Wirksamkeit der Eisenbehandlung beeinflusst.

Um die Hepcidinblockade zu überwinden, wurde vorgeschlagen, spezifische orale Eisenformulierungen zu verwenden, die weniger anfällig für die Hemmung von Hepcidin sind (wie z. Zusätzlich wurde die Möglichkeit untersucht, Hepcidin-Spiegel aktiv zu reduzieren, indem Verbindungen verabreicht wurden, die als Hepcidin-Inhibitoren wirken. Unter diesen Verbindungen ist Vitamin D eine der vielversprechendsten.

Die Haupthypothese, die die Studie testen soll, ist die Nicht-Unterlegenheit von Sucrosomial-Eisen (± Vitamin D) im Vergleich zu einer FCM-Behandlung nach 24 Wochen. Primärer Endpunkt: die Leistung des Sechs-Minuten-Gehtests, bei dem die mittlere Differenz der von den Patienten zurückgelegten Strecke in Metern gegenüber dem Ausgangswert verglichen wird.

Studiendesign

Interventionelle, randomisierte, kontrollierte, unverblindete, sequentielle Rekrutierungsstudie an ambulanten Patienten mit diagnostizierter symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (New York Heart Association – NYHA Klasse II-III), LVEF ≤ 45 %, ID (Ferritin < 100 ng/ml oder Transferrinsättigung - TSAT <20 % bei Ferritinwerten zwischen 100 und 300 ng/ml) und Hämoglobin (Hb)-Werten zwischen 9,5-13,5 g/dL.

Bei Patienten, die wegen akuter Herzinsuffizienz (stationär) ins Krankenhaus eingeliefert werden, wird eine Prä-Randomisierung durchgeführt und eine Neubewertung für die Rekrutierung während eines ambulanten Besuchs wird mindestens 3 Wochen nach der Entlassung geplant.

Die Studie umfasst eine Randomisierung in 3 Gruppen mit einem Verhältnis von 1:1:1:

1. Kontrollgruppe [Versorgungsstandard]: Verabreichung von FCM (Ferinject®) mit einer Dosis zwischen 500 und 2000 mg (abhängig von Körpergewicht und Hb-Werten), zu verabreichen in 1 oder 2 Dosen (Zeitraum 0 ± 6 Wochen) mit möglich zusätzliche Gabe von 500 mg in Woche 12 bei persistierender ID.
2. Sucrosomial-Eisen-Gruppe: Verabreichung von Sucrosomial-Eisen (SiderAl Forte®) in einer Dosis von 60 mg (2 Tabletten) einmal täglich für 24 Wochen.
3. Sucrosomial-Eisen und Vitamin-D-Gruppe: Verabreichung von Sucrosomial-Eisen (SiderAl Forte®) in einer Dosis von 60 mg (2 Tabletten) einmal täglich + Vitamin D3 (100.000 IE Belastung zum Zeitpunkt 0, dann 2.000 IE täglich) für 24 Wochen

Behandlungsdauer und Nachsorge Die voraussichtliche Dauer der Teilnahme des Probanden beträgt etwa 27 Wochen. Die Dauer des Screening-Zeitraums beträgt bis zu 3 Wochen (kann jedoch bei erneut gescreenten Probanden länger sein); Die Behandlungsdauer beträgt 24 Wochen.

Während der Behandlung werden die Patienten in ambulanten Terminen nach 6, 12 und 24 Wochen untersucht, wobei Bluttests, klinische Bewertungen, instrumentelle Untersuchungen durchgeführt und alle unerwünschten Ereignisse, kardiovaskulären Ereignisse, erneuten Krankenhauseinweisungen und Frakturen aufgezeichnet werden.

Nach Abschluss der Behandlung wird auch eine echokardiographische Untersuchung durchgeführt, um die Parameter der systolischen und diastolischen Funktion, der parietalen Dicke und des linksventrikulären Durchmessers zu beurteilen.

Hypothesenformulierung und Testverfahren Das dreiarmige Design mit zwei experimentellen Behandlungen wirft die Notwendigkeit auf, die Wirkungen von Sucrosomial-Eisenbehandlungen zu bewerten, bevor sie mit FCM verglichen werden. Die Forscher beschlossen, den Vergleich von Sucrosomial-Eisen mit FCM auf die Ergebnisse des Nicht-Unterlegenheitstests zwischen den beiden experimentellen Behandlungen (erster Nicht-Unterlegenheitstest; NIT1) zu stützen. Lassen Sie uns SI = sucrosomiales Eisen; SID = sukrosomiales Eisen + Vitamin D; FCM: Eisencarboxymaltose; wenn Nichtunterlegenheit festgestellt wird, testen die Prüfärzte die gepoolte experimentelle Gruppe (SID+SI) gegen die FCM-Gruppe (zweiter Nichtunterlegenheitstest, Version A; NIT2-A), andernfalls unterbrechen die Prüfärzte die Studie. Im Falle der Überlegenheit von SID gegenüber SI testen die Prüfärzte die Nicht-Unterlegenheit von SID (nicht gepoolt) gegenüber der Kontrollbehandlung (zweiter Nicht-Unterlegenheitstest, Version B; NIT2-B). Eine Zwischenanalyse für NIT1 wird bei der Hälfte der Patientenrekrutierung durchgeführt, um zu beurteilen, ob wegen Wirksamkeit/Zwecklosigkeit abgebrochen oder die Patientenrekrutierung fortgesetzt werden soll

Annahmen und Stichprobengröße Den Prüfärzten liegen Informationen aus der CONFIRM-HF-Studie vor, in der die 6 MWT – als Unterschied zum Ausgangswert – der FCM-Gruppe mit Placebo verglichen wurden. Die FCM-Gruppe ging nach 24 Wochen durchschnittlich 18 Meter mehr als an der Basislinie, mit einer Standardabweichung von 8, während die Placebo-Gruppe durchschnittlich 16 Meter weniger als an der Basislinie ging, mit einer gleichen Standardabweichung von 8 Somit nimmt der Untersucher eine Standardabweichung von 8 an, gleich für die drei Arme. ΔNIT1 wurde auf 3,2 Meter und ΔNIT2 auf 7 festgelegt. Unter der Annahme von 80 % der Leistung und 5 % des Fehlers 1. Art für NIT1 und NIT2 (da sie eine hierarchische Struktur haben), beträgt die für NIT1 erforderliche Stichprobengröße 234. Nach Berücksichtigung potenzieller Abbrecher (10 %) beträgt die endgültig berechnete Stichprobengröße 258, was in jedem Fall ausreichend ist, um auch den anschließenden Test der Nichtunterlegenheitshypothese durchzuführen (NIT2-A oder NIT2-B).