Effets bénéfiques de la vitamine D associée à une supplémentation orale en fer chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque chronique et de carence en fer (VICTORID-HF)

L'insuffisance cardiaque chronique (IC) est associée, chez plus d'un tiers des patients, à une carence en fer (DI), et cette comorbidité peut avoir un impact négatif sur la qualité de vie et la survie.

Le traitement de la DI est recommandé chez les patients atteints d'IC ​​et de fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) < 45 % pour améliorer les symptômes et réduire les réhospitalisations.

La supplémentation intraveineuse en fer avec du carboxymaltose ferrique (FCM) s'est avérée efficace pour corriger la DI et améliorer les symptômes chez les patients atteints d'IC, par conséquent, elle est considérée comme la norme de soins. Cependant, la supplémentation intraveineuse n'est pas sans risque. Les principaux effets secondaires sont les suivants :

1. accumulation de fer circulant non lié à la transferrine (NTBI), qui peut entraîner une augmentation du stress oxydatif.
2. augmentation des taux sanguins de la forme biologiquement active du facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF-23), en particulier avec l'utilisation de FCM. Lorsqu'elle est élevée, cette hormone réduit l'absorption rénale de phosphate, entraînant une hypophosphatémie et, par conséquent, une ostéomalacie. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), des taux élevés de FGF-23 ont également été associés à une hypertrophie ventriculaire gauche, à une fibrose myocardique, à une augmentation des événements cardiovasculaires indésirables et à une mortalité toutes causes confondues, quels que soient les facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels.

La supplémentation orale en fer pourrait donc être plus sûre chez les patients atteints d'IC, réduisant le stress oxydatif et le risque d'altération du métabolisme osseux. À ce jour, le seul essai qui a évalué l'efficacité du fer par voie orale dans l'IC a fourni des données décourageantes. Plus précisément, l'inhibition de l'hepcidine sur l'absorption intestinale du fer semble être le facteur le plus pertinent affectant l'efficacité du traitement au fer.

Pour surmonter le blocage de l'hepcidine, il a été proposé d'utiliser des formulations de fer orales spécifiques, qui sont moins sensibles à l'inhibition de l'hepcidine (comme le fer sucrosomial), et une administration quotidienne unique à haute dose. De plus, la possibilité de réduire activement les niveaux d'hepcidine a été explorée en administrant des composés qui agissent comme inhibiteurs de l'hepcidine. Parmi ces composés, l'un des plus prometteurs est la vitamine D.

L'hypothèse principale que l'étude vise à tester est la non-infériorité du fer sucrosomial (± vitamine D) par rapport au traitement FCM, après 24 semaines. Critère d'évaluation principal : la performance du test de marche de six minutes, comparant la différence moyenne par rapport à la ligne de base de la distance parcourue par les patients en mètres.

Étudier le design

Étude interventionnelle, randomisée, contrôlée, en ouvert, de recrutement séquentiel de patients ambulatoires, diagnostiqués avec une IC chronique symptomatique (New York Heart Association - NYHA classe II-III), FEVG ≤ 45 %, ID (ferritine < 100 ng/ml ou saturation de la transferrine - TSAT <20 % en cas de taux de ferritine entre 100 et 300 ng/ml) et d'hémoglobine (Hb) entre 9,5 et 13,5 g/dL.

Chez les patients hospitalisés pour IC aiguë (patients hospitalisés), une pré-randomisation sera effectuée et une réévaluation pour le recrutement lors de la visite ambulatoire sera programmée au moins 3 semaines après la sortie.

L'étude impliquera une randomisation en 3 groupes avec un ratio 1:1:1 :

1. Groupe témoin [standard de soins] : administration de FCM (Ferinject®) à une dose comprise entre 500 et 2000 mg (selon le poids corporel et les valeurs d'Hb), à administrer en 1 ou 2 prises (temps 0 ± 6 semaines) avec possibilité administration supplémentaire de 500 mg à la semaine 12 en cas de DI persistante.
2. Groupe fer sucrosomial : administration de fer sucrosomial (SiderAl Forte®) à la dose de 60 mg (2 comprimés) une fois par jour pendant 24 semaines.
3. Groupe fer sucrosomial et vitamine D : administration de fer sucrosomial (SiderAl Forte®) à la dose de 60 mg (2 comprimés) une fois par jour + Vitamine D3 (charge de 100 000 UI au temps 0, puis 2 000 UI par jour) pendant 24 semaines

Période de traitement et suivi La durée prévue de la participation du sujet est d'environ 27 semaines. La durée de la période de dépistage peut aller jusqu'à 3 semaines (bien qu'elle puisse être plus longue pour les sujets redépistés) ; la durée du traitement est de 24 semaines.

Pendant le traitement, les patients seront évalués lors de visites ambulatoires programmées à 6, 12 et 24 semaines, en effectuant des tests sanguins, une évaluation clinique, des investigations instrumentales et en enregistrant tout événement indésirable, événement cardiovasculaire, réhospitalisation et fracture.

Une fois le traitement terminé, une évaluation échocardiographique sera également effectuée pour évaluer les paramètres de la fonction systolique et diastolique, les épaisseurs pariétales et les diamètres ventriculaires gauches.

Formulation de l'hypothèse et procédure de test La conception à trois bras avec deux traitements expérimentaux pose le besoin d'évaluer les effets des traitements au fer sucrosomial avant de les comparer avec la FCM. Les investigateurs ont décidé de fonder la comparaison du fer sucrosomial avec le FCM sur les résultats du test de non-infériorité entre les deux traitements expérimentaux (premier test de non-infériorité ; NIT1). Soit SI = fer sucrosomial ; SID = fer sucrosomial + vitamine D ; FCM : carboxymaltose ferrique ; si la non-infériorité est appréciée, les investigateurs testeront le groupe expérimental poolé (SID+SI) contre le groupe FCM (deuxième test de non-infériorité, version A ; NIT2-A), sinon les investigateurs interrompront l'étude. En cas de supériorité de SID sur SI, les investigateurs testeront la non-infériorité de SID (non poolé) sur le traitement témoin (deuxième test de non-infériorité, version B ; NIT2-B). Une analyse intermédiaire pour NIT1 sera effectuée à la moitié du recrutement des patients pour déterminer s'il faut arrêter pour efficacité/futilité ou continuer le recrutement des patients

Hypothèse et taille de l'échantillon Les enquêteurs disposent d'informations provenant de l'étude CONFIRM-HF qui a comparé la différence de 6MWT par rapport à la ligne de base du groupe FCM par rapport au placebo. Le groupe FCM, après 24 semaines, a marché en moyenne 18 mètres de plus qu'au départ, avec un écart type de 8, tandis que le groupe placebo a marché en moyenne 16 mètres de moins qu'au départ, avec un écart type égal de 8 Ainsi, l'investigateur suppose un écart-type de 8, égal pour les trois bras. Le ΔNIT1 a été fixé à 3,2 mètres et le ΔNIT2 égal à 7. Enfin, en supposant 80 % de puissance, 5 % d'erreur de type I pour NIT1 et NIT2 (car ils ont une structure hiérarchique), la taille d'échantillon requise pour NIT1 est de 234. Après avoir pris en compte les abandons potentiels (10 %), la taille finale de l'échantillon calculé est de 258, ce qui est suffisant pour effectuer également le test d'hypothèse de non-infériorité ultérieur, dans tous les cas (NIT2-A ou NIT2-B)