Efeitos benéficos da vitamina D combinada com suplementação oral de ferro em pacientes com insuficiência cardíaca crônica e deficiência de ferro (VICTORID-HF)

A insuficiência cardíaca (IC) crônica está associada, em mais de um terço dos pacientes, à deficiência de ferro (DI), e essa comorbidade pode ter impacto negativo na qualidade de vida e na sobrevida.

O tratamento da DI é recomendado em pacientes com IC e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <45% para melhorar os sintomas e reduzir reinternações.

A suplementação intravenosa de ferro com carboximaltose férrica (FCM) tem se mostrado eficaz na correção da DF e na melhora dos sintomas em pacientes com IC, sendo, portanto, considerada o tratamento padrão. No entanto, a suplementação intravenosa não é isenta de riscos. Os principais efeitos colaterais são os seguintes:

1. acúmulo de ferro circulante não ligado à transferrina (NTBI), o que pode levar ao aumento do estresse oxidativo.
2. aumento dos níveis sanguíneos da forma biologicamente ativa do fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23), especialmente com o uso de FCM. Quando elevado, esse hormônio reduz a captação renal de fosfato, levando à hipofosfatemia e, consequentemente, à osteomalacia. Em pacientes com doença renal crônica (DRC), níveis elevados de FGF-23 também foram associados à hipertrofia ventricular esquerda, fibrose miocárdica, aumento de eventos cardiovasculares adversos e mortalidade por todas as causas, independentemente dos fatores de risco cardiovascular tradicionais.

A suplementação oral de ferro pode, portanto, ser mais segura em pacientes com IC, reduzindo o estresse oxidativo e o risco de metabolismo ósseo alterado. Até o momento, o único estudo que avaliou a eficácia do ferro oral na IC forneceu dados desencorajadores. Mais precisamente, a inibição da hepcidina na absorção intestinal de ferro parece ser o fator mais relevante que afeta a eficácia do tratamento com ferro.

Para superar o bloqueio da hepcidina, foi proposto o uso de formulações orais específicas de ferro, que são menos suscetíveis à inibição da hepcidina (como o ferro sucrosomial), e uma única administração diária de alta dose. Além disso, a possibilidade de reduzir ativamente os níveis de hepcidina foi explorada pela administração de compostos que atuam como inibidores de hepcidina. Dentre esses compostos, um dos mais promissores é a vitamina D.

A principal hipótese que o estudo pretende testar é a não inferioridade do ferro sucrosomial (± vitamina D) em comparação com o tratamento da FCM, após 24 semanas. Desfecho primário: a realização do Teste de Caminhada de Seis Minutos, comparando a diferença média da linha de base da distância percorrida pelos pacientes em metros.

Design de estudo

Estudo intervencional, randomizado, controlado, aberto, de recrutamento sequencial de pacientes ambulatoriais, diagnosticados com IC crônica sintomática (New York Heart Association - NYHA classe II-III), FEVE≤45%, ID (ferritina <100 ng/ml ou saturação de transferrina - TSAT <20% no caso de níveis de ferritina entre 100 e 300 ng/ml) e valores de hemoglobina (Hb) entre 9,5-13,5 g/dL.

Em pacientes hospitalizados por IC aguda (pacientes internados), a pré-randomização será realizada e a reavaliação para recrutamento durante a consulta ambulatorial será agendada pelo menos 3 semanas após a alta.

O estudo envolverá a randomização em 3 grupos com uma proporção de 1:1:1:

1. Grupo controle [padrão de atendimento]: administração de FCM (Ferinject®) com dose entre 500 e 2000 mg (dependendo do peso corporal e valores de Hb), a ser administrado em 1 ou 2 doses (tempo 0 ± 6 semanas) com possível administração adicional de 500 mg na semana 12 em caso de DI persistente.
2. Grupo ferro sucrosomial: administração de ferro sucrosomial (SiderAl Forte®) na dose de 60 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia durante 24 semanas.
3. Grupo ferro sucrosomial e vitamina D: administração de ferro sucrosomial (SiderAl Forte®) na dose de 60 mg (2 comprimidos) uma vez ao dia + vitamina D3 (carga de 100.000 UI no tempo 0, depois 2.000 UI diariamente) por 24 semanas

Período de tratamento e acompanhamento A duração esperada da participação do sujeito é de aproximadamente 27 semanas. A duração do período de triagem é de até 3 semanas (embora possa ser mais longa para indivíduos reexaminados); período de tratamento é de 24 semanas.

Durante o tratamento, os pacientes serão avaliados em consultas ambulatoriais agendadas em 6, 12 e 24 semanas, realizando exames de sangue, avaliação clínica, investigações instrumentais e registro de eventos adversos, eventos cardiovasculares, reinternações e fraturas.

Após a conclusão do tratamento, uma avaliação ecocardiográfica também será realizada para avaliar parâmetros de função sistólica e diastólica, espessuras parietais e diâmetros ventriculares esquerdos.

Formulação de hipóteses e procedimento de teste O projeto de três braços com dois tratamentos experimentais impõe a necessidade de avaliar os efeitos dos tratamentos de ferro sucrosomial antes de compará-los com FCM. Os investigadores decidiram basear a comparação do ferro sucrosomial com o FCM nos resultados do teste de não inferioridade entre os dois tratamentos experimentais (primeiro teste de não inferioridade; NIT1). Vamos SI= Ferro sucrosomial; SID=Ferro sucrosomial + Vitamina D; FCM: Carboximaltose férrica; se a não inferioridade for avaliada, os investigadores testarão o grupo experimental agrupado (SID+SI) contra o grupo FCM (segundo teste de não inferioridade, versão A; NIT2-A), caso contrário, os investigadores interromperão o estudo. No caso da superioridade do SID sobre o SI, os investigadores testarão a não inferioridade do SID (não combinado) sobre o tratamento de controle (segundo teste de não inferioridade, versão B; NIT2-B). Uma análise interina para NIT1 será realizada na metade da inscrição do paciente para avaliar se deve parar por eficácia/futilidade ou continuar na inscrição dos pacientes

Suposição e tamanho da amostra Os investigadores têm informações do estudo CONFIRM-HF que comparou a diferença do 6MWT da linha de base do grupo FCM versus placebo. O grupo FCM, após 24 semanas, caminhou em média 18 metros a mais que na linha de base, com desvio padrão de 8, enquanto o grupo placebo caminhou em média 16 metros a menos que na linha de base, com desvio padrão igual a 8 .Assim, o investigador assume um desvio padrão de 8, igual para os três braços. O ΔNIT1 foi fixado em 3,2 metros e o ΔNIT2 igual a 7. Finalmente, assumindo 80% de potência, 5% de erro Tipo I para NIT1 e NIT2 (por terem uma estrutura hierárquica), o tamanho da amostra necessário para NIT1 é 234. Depois de contabilizar possíveis desistências (10%), o tamanho final da amostra calculada é de 258, o que é adequado para conduzir também o teste de hipótese de não inferioridade subsequente, em qualquer caso (NIT2-A ou NIT2-B)