D-vitamiinin hyödylliset vaikutukset yhdessä suun kautta otettavan raudan kanssa potilailla, joilla on krooninen sydämen vajaatoiminta ja raudanpuute (VICTORID-HF)

Krooninen sydämen vajaatoiminta (HF) liittyy yli kolmanneksella potilaista raudanpuutteeseen (ID), ja tällä samanaikaisella sairaudella voi olla negatiivinen vaikutus elämänlaatuun ja eloonjäämiseen.

ID:n hoitoa suositellaan potilaille, joilla on HF ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <45 % oireiden parantamiseksi ja uudelleensairaalahoitojen vähentämiseksi.

Laskimonsisäisen raudan lisäyksen ferrikarboksimaltoosilla (FCM) on osoitettu olevan tehokas ID:n korjaamisessa ja oireiden parantamisessa HF-potilailla, joten sitä pidetään hoidon standardina. Suonensisäinen lisäravinne ei kuitenkaan ole riskitöntä. Tärkeimmät sivuvaikutukset ovat seuraavat:

1. verenkiertoon ei-transferriiniin sitoutuneen raudan (NTBI) kerääntyminen, mikä voi johtaa lisääntyneeseen oksidatiiviseen stressiin.
2. lisääntynyt fibroblastikasvutekijä-23:n biologisesti aktiivisen muodon (FGF-23) taso veressä, erityisesti FCM:ää käytettäessä. Kun tämä hormoni on koholla, se vähentää munuaisten fosfaatin ottoa, mikä johtaa hypofosfatemiaan ja siten osteomalasiaan. Kroonista munuaissairautta (CKD) sairastavilla potilailla kohonneet FGF-23-tasot on yhdistetty myös vasemman kammion hypertrofiaan, sydänlihasfibroosiin, lisääntyneeseen kardiovaskulaariseen haittatapahtumaan ja kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen perinteisistä kardiovaskulaarisista riskitekijöistä riippumatta.

Suun kautta otettava rautalisä voisi siksi olla turvallisempaa potilailla, joilla on HF, mikä vähentää oksidatiivista stressiä ja muuttuneen luuaineenvaihdunnan riskiä. Toistaiseksi ainoa tutkimus, jossa on arvioitu suun kautta otettavan raudan tehoa HF:ssä, on tuottanut lannistavia tietoja. Tarkemmin sanottuna hepsidiinin esto raudan imeytymisessä suolistossa näyttää olevan merkittävin rautahoidon tehokkuuteen vaikuttava tekijä.

Hepsidiinisalpauksen voittamiseksi on ehdotettu käytettäväksi spesifisiä suun kautta otettavia rautavalmisteita, jotka ovat vähemmän herkkiä hepsidiinin (kuten sukrosomiaalisen raudan) estämiselle, ja yhden suuren annoksen päivittäistä antoa. Lisäksi on tutkittu mahdollisuutta alentaa hepsidiinitasoja aktiivisesti antamalla yhdisteitä, jotka toimivat hepsidiinin estäjinä. Näistä yhdisteistä yksi lupaavimmista on D-vitamiini.

Päähypoteesi, jota tutkimuksessa pyritään testaamaan, on sakrosomiaalisen raudan (± D-vitamiinin) non-inferiority FCM-hoitoon verrattuna 24 viikon jälkeen. Ensisijainen päätepiste: Kuuden minuutin kävelytestin suorituskyky, jossa verrataan potilaiden kävelemän matkan keskimääräistä eroa metreinä.

Opintojen suunnittelu

Interventio-, satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, peräkkäinen rekrytointitutkimus avopotilailla, joilla on diagnosoitu oireinen krooninen HF (New York Heart Association - NYHA luokka II-III), LVEF≤45%, ID (ferritiini <100 ng/ml tai transferriini saturaatio - TSAT <20 %, kun ferritiinitasot ovat 100–300 ng/ml ja hemoglobiiniarvot (Hb) 9,5–13,5 g/dl.

Akuutin HF:n vuoksi sairaalahoidossa oleville potilaille (sairaalapotilaat) suoritetaan esisatunnaistaminen ja uudelleenarviointi rekrytointia varten poliklinikkakäynnin aikana ajoitetaan vähintään 3 viikkoa kotiutuksen jälkeen.

Tutkimukseen sisältyy satunnaistaminen 3 ryhmään suhteessa 1:1:1:

1. Kontrolliryhmä [hoidon standardi]: FCM:n (Ferinject®) anto annoksella 500-2000 mg (painosta ja Hb-arvoista riippuen), annetaan 1 tai 2 annoksena (aika 0 ± 6 viikkoa) mahdollisen 500 mg:n lisäannos viikolla 12 jatkuvan ID:n tapauksessa.
2. Sukrosomiaalinen rautaryhmä: Sukrosomiraudan (SiderAl Forte®) anto annoksella 60 mg (2 tablettia) kerran vuorokaudessa 24 viikon ajan.
3. Sukrosomiaalinen rauta ja D-vitamiiniryhmä: Sukrosomiraudan (SiderAl Forte®) antaminen annoksena 60 mg (2 tablettia) kerran vuorokaudessa + D3-vitamiini (100 000 IU:n kuormitus hetkellä 0, sitten 2 000 IU päivässä) 24 viikon ajan

Hoito- ja seurantajakso Tutkittavien osallistumisen arvioitu kesto on noin 27 viikkoa. Seulontajakson kesto on enintään 3 viikkoa (vaikka se voi olla pidempi uudelleenseulottujen koehenkilöiden osalta); hoitojakso on 24 viikkoa.

Hoidon aikana potilaat arvioidaan avohoitokäynneillä viikon 6, 12 ja 24 kohdalla, jolloin suoritetaan verikokeita, kliininen arviointi, instrumentaaliset tutkimukset ja kirjataan mahdolliset haittatapahtumat, sydän- ja verisuonitapahtumat, uudelleen sairaalahoidot ja murtumat.

Hoidon päätyttyä suoritetaan myös kaikukardiografinen arviointi systolisen ja diastolisen toiminnan parametrien, parietaalipaksuuksien ja vasemman kammion halkaisijoiden arvioimiseksi.

Hypoteesin muotoilu ja testausmenettely Kolmen haaran suunnittelu, jossa on kaksi kokeellista hoitoa, edellyttää, että on arvioitava sakrosomiaalisten rautahoitojen vaikutukset ennen niiden vertaamista FCM:ään. Tutkijat päättivät perustaa sakrosomiaalisen raudan vertailun FCM:ään kahden kokeellisen hoidon non-inferiority-testin tuloksiin (ensimmäinen non-inferiority -testi; NIT1). Oletetaan SI = sakrosomiaalinen rauta; SID = sukrosomiaalinen rauta + D-vitamiini; FCM: rautakarboksimaltoosi; jos ei-alempiarvoisuus arvioidaan, tutkijat testaavat yhdistettyä koeryhmää (SID+SI) FCM-ryhmään (toinen non-inferiority-testi, versio A; NIT2-A), muutoin tutkijat keskeyttävät tutkimuksen. Jos SID on parempi kuin SI, tutkijat testaavat SID:n ei-alempiarvoisuuden (ei yhdistetty) kontrollihoitoon verrattuna (toinen ei-alempi testi, versio B; NIT2-B). NIT1:n välianalyysi suoritetaan puolessavälissä potilaiden rekisteröinnistä sen arvioimiseksi, lopetetaanko teho/hyöty vai jatketaanko potilaiden rekisteröintiä

Oletus ja otoskoko Tutkijoilla on tietoa CONFIRM-HF-tutkimuksesta, jossa verrattiin 6MWT:n eroa FCM-ryhmän lähtötasoon verrattuna lumelääkkeeseen. FCM-ryhmä käveli 24 viikon jälkeen keskimäärin 18 metriä enemmän kuin lähtöviivalla keskihajonnan ollessa 8, kun taas lumelääkeryhmä käveli keskimäärin 16 metriä vähemmän kuin lähtöviivalla, samalla keskihajonnan ollessa 8 Siten tutkija olettaa keskihajonnan 8, joka on yhtä suuri kolmelle haaralle. ΔNIT1 on kiinnitetty 3,2 metriin ja ΔNIT2 7. Lopuksi, olettaen 80 % tehosta, 5 % tyypin I virhettä sekä NIT1:lle että NIT2:lle (koska niillä on hierarkkinen rakenne), NIT1:lle vaadittava otoskoko on 234. Mahdollisten keskeytysten huomioimisen jälkeen (10 %) lopullinen laskettu otoskoko on 258, joka riittää joka tapauksessa suorittamaan myös myöhemmän noninferiority hypoteesitestin (NIT2-A tai NIT2-B)