Effetti benefici della vitamina D combinata con l'integrazione orale di ferro nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e carenza di ferro (VICTORID-HF)

L'insufficienza cardiaca cronica (HF) è associata, in più di un terzo dei pazienti, a carenza di ferro (ID) e questa comorbilità può avere un impatto negativo sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza.

Il trattamento dell'ID è raccomandato nei pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <45% per migliorare i sintomi e ridurre le riospedalizzazione.

L'integrazione di ferro per via endovenosa con carbossimaltosio ferrico (FCM) si è dimostrata efficace nella correzione dell'ID e nel miglioramento dei sintomi nei pazienti con scompenso cardiaco, pertanto è considerata lo standard di cura. Tuttavia, l'integrazione endovenosa non è priva di rischi. I principali effetti collaterali sono i seguenti:

1. accumulo di ferro circolante non legato alla transferrina (NTBI), che può portare ad un aumento dello stress ossidativo.
2. aumento dei livelli ematici della forma biologicamente attiva del fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF-23), in particolare con l'uso di FCM. Quando elevato, questo ormone riduce l'assorbimento renale di fosfato, portando a ipofosfatemia e, di conseguenza, osteomalacia. Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), livelli elevati di FGF-23 sono stati anche associati a ipertrofia ventricolare sinistra, fibrosi miocardica, aumento degli eventi cardiovascolari avversi e mortalità per tutte le cause, indipendentemente dai tradizionali fattori di rischio cardiovascolare.

L'integrazione orale di ferro potrebbe quindi essere più sicura nei pazienti con insufficienza cardiaca, riducendo lo stress ossidativo e il rischio di alterazione del metabolismo osseo. Ad oggi, l'unico studio che ha valutato l'efficacia del ferro per via orale nello scompenso cardiaco ha fornito dati scoraggianti. Più precisamente, l'inibizione dell'epcidina sull'assorbimento intestinale del ferro sembra essere il fattore più rilevante che influenza l'efficacia del trattamento con ferro.

Per superare il blocco dell'epcidina, è stato proposto di utilizzare specifiche formulazioni orali di ferro, che sono meno suscettibili all'inibizione dell'epcidina (come il ferro sucrosomiale), e una singola somministrazione giornaliera ad alte dosi. Inoltre, è stata esplorata la possibilità di ridurre attivamente i livelli di epcidina somministrando composti che agiscono come inibitori dell'epcidina. Tra questi composti, uno dei più promettenti è la vitamina D.

L'ipotesi principale che lo studio si propone di verificare è la non inferiorità del ferro sucrosomiale (± vitamina D) rispetto al trattamento FCM, dopo 24 settimane. Endpoint primario: le prestazioni del Six-Minute Walking Test, confrontando la differenza media rispetto al basale della distanza percorsa dai pazienti in metri.

Progettazione dello studio

Studio interventistico, randomizzato, controllato, in aperto, di reclutamento sequenziale di pazienti ambulatoriali, con diagnosi di scompenso cardiaco cronico sintomatico (New York Heart Association - NYHA classe II-III), LVEF≤45%, ID (ferritina <100 ng/ml o saturazione della transferrina - TSAT <20% in caso di livelli di ferritina compresi tra 100 e 300 ng/ml) e valori di emoglobina (Hb) compresi tra 9,5-13,5 g/dL.

Nei pazienti ricoverati per scompenso cardiaco acuto (ricoverati), verrà eseguita la pre-randomizzazione e verrà programmata una rivalutazione per il reclutamento durante la visita ambulatoriale almeno 3 settimane dopo la dimissione.

Lo studio prevederà la randomizzazione in 3 gruppi con un rapporto 1:1:1:

1. Gruppo di controllo [standard di cura]: somministrazione di FCM (Ferinject®) con una dose compresa tra 500 e 2000 mg (a seconda del peso corporeo e dei valori di Hb), da somministrare in 1 o 2 dosi (tempo 0 ± 6 settimane) con possibile somministrazione aggiuntiva di 500 mg alla settimana 12 in caso di ID persistente.
2. Gruppo del ferro sucrosomiale: somministrazione di ferro sucrosomiale (SiderAl Forte®) alla dose di 60 mg (2 compresse) una volta al giorno per 24 settimane.
3. Ferro sucrosomiale e gruppo vitamina D: somministrazione di ferro sucrosomiale (SiderAl Forte®) alla dose di 60 mg (2 compresse) una volta al giorno + Vitamina D3 (carico di 100.000 UI al tempo 0, poi 2.000 UI al giorno) per 24 settimane

Periodo di trattamento e follow-up La durata prevista della partecipazione del soggetto è di circa 27 settimane. La durata del periodo di screening è fino a 3 settimane (sebbene possa essere più lunga per i soggetti sottoposti a un nuovo screening); il periodo di trattamento è di 24 settimane.

Durante il trattamento i pazienti saranno valutati in visite ambulatoriali programmate a 6, 12 e 24 settimane, effettuando esami del sangue, valutazione clinica, accertamenti strumentali e registrando eventuali eventi avversi, eventi cardiovascolari, ricoveri e fratture.

Dopo il completamento del trattamento, verrà eseguita anche una valutazione ecocardiografica per valutare i parametri della funzione sistolica e diastolica, gli spessori parietali e i diametri del ventricolo sinistro.

Formulazione dell'ipotesi e procedura di test Il disegno a tre braccia con due trattamenti sperimentali pone la necessità di valutare gli effetti dei trattamenti con ferro sucrosomiale prima di confrontarli con FCM. I ricercatori hanno deciso di basare il confronto del ferro sucrosomiale con FCM sui risultati del test di non inferiorità tra i due trattamenti sperimentali (primo test di non inferiorità; NIT1). Diciamo SI= Ferro sucrosomiale; SID=Ferro sucrosomiale + Vitamina D; MCA: carbossimaltosio ferrico; se viene valutata la non inferiorità, gli investigatori testeranno il gruppo sperimentale raggruppato (SID + SI) contro il gruppo FCM (secondo test di non inferiorità, versione A; NIT2-A), altrimenti gli investigatori interromperanno lo studio. Nel caso della superiorità di SID su SI, gli investigatori testeranno la non inferiorità di SID (non aggregata) rispetto al trattamento di controllo (secondo test di non inferiorità, versione B; NIT2-B). Un'analisi ad interim per NIT1 verrà eseguita a metà dell'arruolamento dei pazienti per valutare se interrompere per efficacia/futilità o continuare nell'arruolamento dei pazienti

Presupposto e dimensione del campione I ricercatori hanno informazioni dallo studio CONFIRM-HF che ha confrontato il 6MWT-come differenza rispetto al basale- del gruppo FCM rispetto al placebo. Il gruppo FCM, dopo 24 settimane, ha camminato in media 18 metri in più rispetto al basale, con una deviazione standard di 8, mentre il gruppo placebo ha camminato in media 16 metri in meno rispetto al basale, con una deviazione standard pari a 8 Pertanto, il ricercatore assume una deviazione standard di 8, uguale per i tre bracci. Il ΔNIT1 è stato fissato a 3,2 metri e il ΔNIT2 pari a 7. Infine, ipotizzando l'80% della potenza, il 5% di errore di tipo I sia per NIT1 che per NIT2 (poiché hanno una struttura gerarchica), la dimensione del campione richiesta per NIT1 è 234. Dopo aver tenuto conto dei potenziali abbandoni (10%), la dimensione del campione finale calcolata è 258 che è adeguata per condurre anche il successivo test di ipotesi di non inferiorità, in ogni caso (NIT2-A o NIT2-B)