Благотворное влияние витамина D в сочетании с пероральными добавками железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и дефицитом железа (VICTORID-HF)

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) более чем у трети пациентов связана с дефицитом железа (ЖД), и это сопутствующее заболевание может оказывать негативное влияние на качество жизни и выживаемость.

Лечение ДЖ рекомендуется пациентам с СН и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <45% для улучшения симптомов и уменьшения числа повторных госпитализаций.

Было показано, что внутривенное введение железа с карбоксимальтозой железа (FCM) эффективно для коррекции ДЖ и улучшения симптомов у пациентов с СН, поэтому оно считается стандартом лечения. Однако внутривенное введение небезопасно. Основные побочные эффекты следующие:

1. накопление циркулирующего несвязанного с трансферрином железа (NTBI), что может привести к усилению окислительного стресса.
2. повышение уровня в крови биологически активной формы фактора роста фибробластов-23 (FGF-23), особенно при применении ФКМ. При повышенном уровне этот гормон снижает поглощение фосфатов почками, что приводит к гипофосфатемии и, следовательно, к остеомаляции. У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) повышенные уровни FGF-23 также были связаны с гипертрофией левого желудочка, фиброзом миокарда, учащением неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и смертности от всех причин, независимо от традиционных сердечно-сосудистых факторов риска.

Следовательно, пероральные добавки железа могут быть более безопасными для пациентов с СН, снижая окислительный стресс и риск изменения костного метаболизма. На сегодняшний день единственное исследование, в котором оценивалась эффективность перорального приема железа при СН, дало обескураживающие данные. Точнее, ингибирование гепсидином всасывания железа в кишечнике, по-видимому, является наиболее важным фактором, влияющим на эффективность лечения препаратами железа.

Для преодоления гепсидиновой блокады было предложено использовать специальные пероральные препараты железа, которые менее чувствительны к ингибированию гепсидина (такие как сахаросомное железо), и однократное ежедневное введение высокой дозы. Кроме того, была изучена возможность активного снижения уровня гепсидина путем введения соединений, которые действуют как ингибиторы гепсидина. Среди этих соединений одним из наиболее перспективных является витамин D.

Основная гипотеза, на проверку которой направлено исследование, заключается в том, что уровень сукросомального железа (±витамин D) не уступает лечению ФКМ через 24 недели. Первичная конечная точка: выполнение теста шестиминутной ходьбы, сравнение средней разницы расстояния, пройденного пациентами, с исходным уровнем в метрах.

Дизайн исследования

Интервенционное, рандомизированное, контролируемое, открытое, последовательное рекрутинговое исследование амбулаторных пациентов с диагнозом симптоматическая хроническая СН (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов - NYHA класс II-III), ФВЛЖ≤45%, ИД (ферритин <100 нг/мл или насыщение трансферрина - TSAT <20% при уровне ферритина от 100 до 300 нг/мл) и значениях гемоглобина (Hb) от 9,5 до 13,5 г/дл.

У пациентов, госпитализированных по поводу острой СН (стационарных больных), будет проведена предварительная рандомизация, а повторная оценка для набора во время амбулаторного визита будет запланирована как минимум через 3 недели после выписки.

Исследование будет включать рандомизацию на 3 группы в соотношении 1:1:1:

1. Контрольная группа [стандарт лечения]: введение ФКМ (Феринжект®) в дозе от 500 до 2000 мг (в зависимости от массы тела и уровня гемоглобина) в 1 или 2 приема (время 0 ± 6 нед) с возможным дополнительное введение 500 мг на 12-й неделе в случае стойкого ДЖ.
2. Группа сукросомального железа: прием сукросомального железа (СидерАл Форте®) в дозе 60 мг (2 таблетки) один раз в сутки в течение 24 недель.
3. Группа сукросомального железа и витамина D: прием сукросомального железа (SiderAl Forte®) в дозе 60 мг (2 таблетки) один раз в день + витамин D3 (100 000 МЕ нагрузки в момент 0, затем 2 000 МЕ ежедневно) в течение 24 недель.

Период лечения и последующего наблюдения Ожидаемая продолжительность участия субъекта составляет приблизительно 27 недель. Продолжительность периода скрининга составляет до 3 недель (хотя может быть больше для субъектов, прошедших повторный скрининг); срок лечения 24 недели.

Во время лечения пациенты будут обследованы на плановых амбулаторных визитах через 6, 12 и 24 недели, выполняя анализы крови, клиническую оценку, инструментальные исследования и регистрируя любые нежелательные явления, сердечно-сосудистые события, повторные госпитализации и переломы.

После завершения лечения также будет проведена эхокардиографическая оценка для оценки параметров систолической и диастолической функции, пристеночной толщины и диаметра левого желудочка.

Формулировка гипотезы и процедура проверки План с тремя группами и двумя экспериментальными видами лечения требует оценки эффектов лечения сахаросомным железом перед их сравнением с FCM. Исследователи решили основывать сравнение сахаросомного железа с FCM на результатах теста не меньшей эффективности между двумя экспериментальными препаратами (первый тест не меньшей эффективности; NIT1). Пусть SI=сукросомальное железо; SID=сукросомальное железо + витамин D; FCM: карбоксимальтоза железа; если оценивается не меньшая эффективность, исследователи будут тестировать объединенную экспериментальную группу (SID+SI) против группы FCM (второй тест не меньшей эффективности, версия A; NIT2-A), в противном случае исследователи прервут исследование. В случае превосходства SID над SI исследователи проверят не меньшей эффективности SID (не в совокупности) по сравнению с контрольным лечением (второй тест не меньшей эффективности, версия B; NIT2-B). Промежуточный анализ для NIT1 будет проводиться на половине набора пациентов, чтобы оценить, следует ли остановиться из-за эффективности/бесполезности или продолжить набор пациентов.

Предположение и размер выборки У исследователей есть информация из исследования CONFIRM-HF, в котором сравнивали 6MWT в качестве разницы с исходным уровнем группы FCM с плацебо. Группа FCM через 24 недели прошла в среднем на 18 метров больше, чем исходно, со стандартным отклонением 8, в то время как группа плацебо прошла в среднем на 16 метров меньше, чем исходно, с таким же стандартным отклонением 8. Таким образом, исследователь принимает стандартное отклонение равное 8, равное для трех рук. ΔNIT1 был зафиксирован на уровне 3,2 метра, а ΔNIT2 равен 7. Наконец, при допущении 80 % мощности, 5 % ошибки типа I как для NIT1, так и для NIT2 (поскольку они имеют иерархическую структуру), размер выборки, необходимый для NIT1, составляет 234. После учета потенциального отсева (10%) окончательный расчетный размер выборки составляет 258, что в любом случае достаточно для проведения последующего теста гипотезы не меньшей эффективности (NIT2-A или NIT2-B).