Gunstige effekter av vitamin D kombinert med oralt jerntilskudd hos pasienter med kronisk hjertesvikt og jernmangel (VICTORID-HF)

Kronisk hjertesvikt (HF) er assosiert, hos mer enn en tredjedel av pasientene, med jernmangel (ID), og denne komorbiditeten kan ha en negativ innvirkning på livskvalitet og overlevelse.

Behandling av ID anbefales hos pasienter med HF og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <45 % for å forbedre symptomene og redusere rehospitaliseringer.

Intravenøs jerntilskudd med jernkarboksymaltose (FCM) har vist seg å være effektivt for å korrigere ID og forbedre symptomene hos pasienter med HF, derfor anses det som standardbehandling. Imidlertid er intravenøst ​​tilskudd ikke risikofritt. De viktigste bivirkningene er som følger:

1. akkumulering av sirkulerende ikke-transferrinbundet jern (NTBI), som kan føre til økt oksidativt stress.
2. økte blodnivåer av den biologisk aktive formen av fibroblastvekstfaktor-23 (FGF-23), spesielt ved bruk av FCM. Når det er forhøyet, reduserer dette hormonet nyrefosfatopptaket, noe som fører til hypofosfatemi og følgelig osteomalaci. Hos pasienter med kronisk nyresykdom (CKD) har forhøyede FGF-23-nivåer også vært assosiert med venstre ventrikkelhypertrofi, myokardfibrose, økte uønskede kardiovaskulære hendelser og dødelighet av alle årsaker, uavhengig av tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer.

Oralt jerntilskudd kan derfor være tryggere hos pasienter med HF, og redusere oksidativt stress og risikoen for endret benmetabolisme. Til dags dato har den eneste studien som har evaluert effekten av oralt jern i HF gitt nedslående data. Mer presist ser det ut til at hepcidinhemming på absorpsjon av jern i tarmen er den mest relevante faktoren som påvirker effekten av jernbehandling.

For å overvinne hepcidinblokkade, har det blitt foreslått å bruke spesifikke orale jernformuleringer, som er mindre utsatt for hemming av hepcidin (som sukrosomialt jern), og en enkelt høydose daglig administrering. I tillegg har muligheten for aktivt å redusere hepcidinnivåer blitt undersøkt ved å administrere forbindelser som fungerer som hepcidinhemmere. Blant disse forbindelsene er en av de mest lovende vitamin D.

Hovedhypotesen som studien tar sikte på å teste er ikke-inferioriteten til sukrosomialt jern (± vitamin D) sammenlignet med FCM-behandling, etter 24 uker. Primært endepunkt: ytelsen til seks-minutters gangtesten, som sammenligner den gjennomsnittlige forskjellen fra baseline for avstanden pasienter har gått i meter.

Studere design

Intervensjonell, randomisert, kontrollert, åpen, sekvensiell rekrutteringsstudie av polikliniske pasienter, diagnostisert med symptomatisk kronisk HF (New York Heart Association - NYHA klasse II-III), LVEF≤45 %, ID (ferritin <100 ng/ml eller transferrinmetning - TSAT <20 % ved ferritinnivåer mellom 100 og 300 ng/ml) og hemoglobin (Hb) verdier mellom 9,5-13,5 g/dL.

Hos pasienter innlagt for akutt HF (innlagte pasienter) vil det bli utført pre-randomisering og re-evaluering for rekruttering ved poliklinisk besøk vil bli planlagt minst 3 uker etter utskrivning.

Studien vil involvere randomisering i 3 grupper med et forhold på 1:1:1:

1. Kontrollgruppe [standardbehandling]: administrering av FCM (Ferinject®) med en dose mellom 500 og 2000 mg (avhengig av kroppsvekt og Hb-verdier), som skal administreres i 1 eller 2 doser (tid 0 ± 6 uker) med ev. tilleggsadministrasjon på 500 mg ved uke 12 ved vedvarende ID.
2. Sukrosomial jerngruppe: administrering av sukrosomialt jern (SiderAl Forte®) i en dose på 60 mg (2 tabletter) en gang daglig i 24 uker.
3. Sukrosomialt jern- og vitamin D-gruppe: administrering av sukrosomialt jern (SiderAl Forte®) i en dose på 60 mg (2 tabletter) en gang daglig + vitamin D3 (100 000 IE belastning ved tidspunkt 0, deretter 2000 IE daglig) i 24 uker

Behandlings- og oppfølgingsperiode Forventet varighet av forsøkspersonens deltakelse er ca. 27 uker. Varigheten av screeningsperioden er opptil 3 uker (selv om det kan være lengre for forsøkspersoner som screenes på nytt); behandlingstiden er 24 uker.

Under behandlingen vil pasienter bli evaluert i polikliniske planlagte besøk ved 6, 12 og 24 uker, utføre blodprøver, klinisk evaluering, instrumentelle undersøkelser og registrere eventuelle uønskede hendelser, kardiovaskulære hendelser, re-hospitaliseringer og brudd.

Etter avsluttet behandling vil det også bli utført en ekkokardiografisk evaluering for å vurdere parametere for systolisk og diastolisk funksjon, parietale tykkelser og venstre ventrikkeldiameter.

Hypoteseformulering og testprosedyre Trearmsdesignet med to eksperimentelle behandlinger gjør det nødvendig å evaluere effekten av sukrosomiale jernbehandlinger før de sammenlignes med FCM. Etterforskerne bestemte seg for å basere sammenligningen av sukrosomialt jern med FCM på resultatene av ikke-inferioritetstesten mellom de to eksperimentelle behandlingene (første non-inferioritetstest; NIT1). La oss SI= sukrosomialt jern; SID=sukrosomialt jern + vitamin D; FCM: Ferri-karboksymaltose; hvis ikke-inferioritet vurderes, vil etterforskerne teste den sammenslåtte eksperimentelle gruppen (SID+SI) mot FCM-gruppen (andre ikke-inferioritetstest, versjon A; NIT2-A), ellers vil etterforskerne avbryte studien. I tilfelle av SIDs overlegenhet over SI, vil etterforskerne teste ikke-underlegenheten til SID (ikke samlet) over kontrollbehandlingen (andre ikke-underlegenhetstest, versjon B; NIT2-B). En foreløpig analyse for NIT1 vil bli utført ved halvparten av pasientregistreringen for å vurdere om det skal stoppes for effekt/nytteløshet eller fortsette i pasientregistreringen

Antakelse og utvalgsstørrelse Undersøkerne har informasjon fra CONFIRM-HF-studien som sammenlignet 6MWT-som forskjell fra baseline av FCM-gruppen versus placebo. FCM-gruppen gikk etter 24 uker i gjennomsnitt 18 meter mer enn ved baseline, med et standardavvik på 8, mens placebogruppen gikk i gjennomsnitt 16 meter mindre enn ved baseline, med et like standardavvik på 8 Derfor antar etterforskeren et standardavvik på 8, lik for de tre armene. ΔNIT1 har blitt fikset til 3,2 meter og ΔNIT2 lik 7. Til slutt, forutsatt 80 % av kraften, 5 % Type I-feil for både NIT1 og NIT2 (siden de har en hierarkisk struktur), er prøvestørrelsen som kreves for NIT1 234. Etter å ha tatt hensyn til potensielt frafall (10 %), er den endelige beregnede prøvestørrelsen 258 som er tilstrekkelig til å gjennomføre også den påfølgende noninferiority hypotesetesten, i alle fall (NIT2-A eller NIT2-B)