Příznivé účinky vitaminu D v kombinaci s perorálním suplementací železa u pacientů s chronickým srdečním selháním a nedostatkem železa (VICTORID-HF)

Chronické srdeční selhání (HF) je spojeno u více než jedné třetiny pacientů s nedostatkem železa (ID) a tato komorbidita může mít negativní dopad na kvalitu života a přežití.

Léčba ID se doporučuje u pacientů se srdečním selháním a ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 45 % ke zlepšení symptomů a snížení rehospitalizací.

Intravenózní suplementace železa železitou karboxymaltózou (FCM) se ukázala jako účinná při korekci ID a zlepšení symptomů u pacientů se srdečním selháním, proto je považována za standard péče. Nitrožilní suplementace však není bez rizika. Hlavní vedlejší účinky jsou následující:

1. akumulace cirkulujícího netransferin vázaného železa (NTBI), což může vést ke zvýšenému oxidačnímu stresu.
2. zvýšené krevní hladiny biologicky aktivní formy fibroblastového růstového faktoru-23 (FGF-23), zejména při použití FCM. Když je tento hormon zvýšený, snižuje renální vychytávání fosfátů, což vede k hypofosfatémii a následně k osteomalacii. U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) byly zvýšené hladiny FGF-23 také spojeny s hypertrofií levé komory, fibrózou myokardu, zvýšenými nežádoucími kardiovaskulárními příhodami a mortalitou ze všech příčin, bez ohledu na tradiční kardiovaskulární rizikové faktory.

Perorální suplementace železem by proto mohla být bezpečnější u pacientů se srdečním selháním, protože by snížila oxidační stres a riziko změněného kostního metabolismu. Doposud jediná studie, která hodnotila účinnost perorálního podávání železa u HF, poskytla odrazující údaje. Přesněji řečeno, inhibice hepcidinu na střevní absorpci železa se zdá být nejdůležitějším faktorem ovlivňujícím účinnost léčby železem.

K překonání blokády hepcidinu bylo navrženo použití specifických perorálních přípravků obsahujících železo, které jsou méně náchylné k inhibici hepcidinu (jako je sacharosomální železo), a podávání jedné vysoké dávky denně. Kromě toho byla zkoumána možnost aktivního snižování hladin hepcidinu podáváním sloučenin, které působí jako inhibitory hepcidinu. Mezi těmito sloučeninami je jednou z nejslibnějších vitamín D.

Hlavní hypotézou, kterou se studie snaží otestovat, je noninferiorita sacharosomálního železa (± vitamin D) ve srovnání s léčbou FCM po 24 týdnech. Primární cíl: provedení testu šestiminutové chůze, který porovnává průměrný rozdíl od výchozí hodnoty vzdálenosti, kterou ušli pacienti v metrech.

Studovat design

Intervenční, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, sekvenční náborová studie ambulantních pacientů s diagnózou symptomatického chronického srdečního selhání (New York Heart Association - NYHA třída II-III), LVEF≤45 %, ID (feritin <100 ng/ml nebo saturace transferinu - TSAT <20 % v případě hladin feritinu mezi 100 a 300 ng/ml) a hodnot hemoglobinu (Hb) mezi 9,5-13,5 g/dl.

U pacientů hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání (u hospitalizovaných pacientů) bude provedena předrandomizace a přehodnocení pro nábor během ambulantní návštěvy bude naplánováno nejméně 3 týdny po propuštění.

Studie bude zahrnovat randomizaci do 3 skupin s poměrem 1:1:1:

1. Kontrolní skupina [standardní péče]: podávání FCM (Ferinject®) v dávce mezi 500 a 2000 mg (v závislosti na tělesné hmotnosti a hodnotách Hb), podávané v 1 nebo 2 dávkách (čas 0 ± 6 týdnů) s možností další podání 500 mg ve 12. týdnu v případě přetrvávající ID.
2. Skupina sacharosomálního železa: podávání sacharosomálního železa (SiderAl Forte®) v dávce 60 mg (2 tablety) jednou denně po dobu 24 týdnů.
3. Skupina sacharosomálního železa a vitaminu D: podávání sacharosomálního železa (SiderAl Forte®) v dávce 60 mg (2 tablety) jednou denně + vitamin D3 (náplň 100 000 IU v čase 0, poté 2 000 IU denně) po dobu 24 týdnů

Doba léčby a sledování Očekávaná délka účasti subjektu je přibližně 27 týdnů. Doba trvání screeningového období je až 3 týdny (ačkoli může být delší u subjektů, které byly podrobeny opětovnému screeningu); doba léčby je 24 týdnů.

Během léčby budou pacienti ambulantně vyšetřeni v plánovaných návštěvách v 6., 12. a 24. týdnu, přičemž se provádějí krevní testy, klinické hodnocení, instrumentální vyšetření a zaznamenávají se případné nežádoucí příhody, kardiovaskulární příhody, rehospitalizace a zlomeniny.

Po ukončení léčby bude také provedeno echokardiografické vyšetření k posouzení parametrů systolické a diastolické funkce, parietálních tloušťek a průměrů levé komory.

Formulace hypotézy a postup testování Tříramenný design se dvěma experimentálními ošetřeními vyvolává potřebu vyhodnotit účinky ošetření sacharosomálním železem před jejich porovnáním s FCM. Výzkumníci se rozhodli založit srovnání sacharosomálního železa s FCM na výsledcích testu non-inferiority mezi dvěma experimentálními léčbami (první test non-inferiority; NIT1). Pojďme SI = sacharosomální železo; SID = sacharosomální železo + vitamín D; FCM: železitá karboxymaltóza; pokud je hodnocena non-inferiorita, výzkumníci otestují sloučenou experimentální skupinu (SID+SI) proti FCM skupině (druhý test non-inferiority, verze A; NIT2-A), jinak výzkumníci studii přeruší. V případě nadřazenosti SID nad SI vyšetřovatelé otestují non-inferioritu SID (nesdružené) oproti kontrolní léčbě (druhý test non-inferiority, verze B; NIT2-B). V polovině náboru pacientů bude provedena průběžná analýza pro NIT1, aby se posoudilo, zda ukončit z důvodu účinnosti/marnosti nebo pokračovat v náboru pacientů

Předpoklad a velikost vzorku Vyšetřovatelé mají informace ze studie CONFIRM-HF, která porovnávala rozdíl 6MWT-as od výchozí hodnoty ve skupině FCM oproti placebu. Skupina FCM po 24 týdnech ušla v průměru o 18 metrů více než na začátku se standardní odchylkou 8, zatímco skupina s placebem ušla v průměru o 16 metrů méně než na začátku, se stejnou směrodatnou odchylkou 8 Vyšetřovatel tedy předpokládá směrodatnou odchylku 8, která je stejná pro tři ramena. ΔNIT1 byl pevně nastaven na 3,2 metru a ΔNIT2 na 7. Konečně, za předpokladu 80 % výkonu, 5 % chyby typu I pro NIT1 i NIT2 (protože mají hierarchickou strukturu), je velikost vzorku požadovaná pro NIT1 234. Po zohlednění potenciálních výpadků (10 %) je konečná vypočítaná velikost vzorku 258, což je dostatečné pro provedení následného testu hypotézy noninferiority, v každém případě (NIT2-A nebo NIT2-B)